缺血性腦卒中與溶血磷脂酸的研究進(jìn)展

山東省東明縣人民醫(yī)院（274500）穆淑青

近年來，缺血性腦卒中的發(fā)生呈上升趨勢。雖然溶栓的方法對腦梗塞的治療比較有效，但對治療時間要求過于嚴(yán)格，使大多數(shù)患者失去溶栓的最佳時期，而不能應(yīng)用這一方法。而且溶栓可能導(dǎo)致的腦出血這一嚴(yán)重的可能危及患者生命的并發(fā)癥也決不容忽視。因此，臨床迫切需要尋找缺血性腦卒中發(fā)生前的標(biāo)志物。幾年來溶血磷脂酸（LPA）的研究，特別是它在腦血管病中的臨床應(yīng)用價值開始引起人們的高度重視。以前只知道它是磷脂生物合成的中間體。近幾年來的研究發(fā)現(xiàn)，溶血磷脂酸在體內(nèi)的信號傳遞過程中起著十分重要的作用，是一種多功能的“磷脂信使”。特別是近兩年來的研究發(fā)現(xiàn)，溶血磷脂酸以及其他的磷脂在腦卒中的發(fā)生中也有重要作用，而且有可能作為血栓形成前的一種釋放物，標(biāo)志血栓形成的可能發(fā)生。

1 溶血磷脂酸與血栓形成過程

1.1 在凝血和血栓形成過程中血小板通過磷脂酶的作用釋放溶血磷脂酸 在正常人的血漿中，溶血磷脂酸水平很低，甚至檢測不到。但在血清中濃度相當(dāng)高，可以達(dá)到5～20μmol/L。這是因為血清是經(jīng)過凝血、血塊退縮后生成的。在凝血過程中，血小板受到凝血活化產(chǎn)生溶血磷脂酸。離體實驗也表明，血小板在活化后產(chǎn)生LPA，在109血小板中加入3單位的凝血酶，可產(chǎn)生2.17ng16碳脂酰基LPA。

1.2 LPA促進(jìn)血小板聚集和促進(jìn)血栓形成的作用

1.2.1 血小板經(jīng)過活化產(chǎn)生溶血磷脂酸的作用有正反饋的特點 即聚集活化的血小板產(chǎn)生溶血磷脂酸，產(chǎn)生的溶血磷脂酸又可以進(jìn)一步促進(jìn)血小板的聚集。這種正反饋的放大作用提示，溶血磷脂酸在血栓形成的連鎖反應(yīng)起始段中可能起著重要的調(diào)控作用[1]。

1.2.2 溶血磷脂酸還可以調(diào)節(jié)活化血小板與可溶性纖維蛋白原結(jié)合的受體 從而啟動可溶性纖維蛋白原于血小板的結(jié)合，為使纖維蛋白原進(jìn)一步水解為纖維蛋白，最終形成凝血和血栓準(zhǔn)備條件。

1.2.3 LPA可啟動溶血磷脂酰膽堿乙?；?它是血小板活化因子極為相似的類似物。從分子結(jié)構(gòu)上十分相似。根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能一致的原理，它們在功能上也可能是類似的。

1.2.4 LPA比血栓素A2(TXA2)對于血小板聚集的作用更強(qiáng)、更重要 雖然LPA所導(dǎo)致的血小板分泌并不強(qiáng)于TXA2，但實際上LPA對血小板的聚集作用更強(qiáng)。[2][3][4]TXA2和LPA均可以是磷脂酶A2的酶解產(chǎn)物。以前對TXZA2促進(jìn)血小板聚集作用比較重視。由于血小板聚集形成白色血栓是血栓形成中的關(guān)鍵起始步驟，因此也被稱為血栓素。

1.3 LPA在缺血性腦卒中發(fā)生的其他作用

1.3.1 LPA與低密度脂蛋白的關(guān)系 LPA在動脈硬化和缺血性腦卒中過程中起關(guān)鍵作用?？杉せ钛“搴脱軆?nèi)皮細(xì)胞，LPA在低密度脂蛋白氧化時產(chǎn)生，實際是低密度脂蛋白的活性部分，被它修飾的可啟動血小板活化，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)力纖維生成及間隙形成。

1.3.2 LPA與血管粥樣硬化 LPA位于血管動脈硬化斑塊內(nèi)，是其基本的激活血小板的脂類，在人頸動脈硬化斑塊中，LPA位于其脂質(zhì)的中心內(nèi)。它的含量最高，是最強(qiáng)的導(dǎo)致血栓產(chǎn)生的易脫落的部分，最近，有人提出它可能是動脈血栓產(chǎn)生因子，對預(yù)防和治療有重要應(yīng)用意義[5]。

1.3.3 LPA與其他血管活性物質(zhì)的作用 內(nèi)皮素是第二強(qiáng)的收縮血管物質(zhì)，而LPA可導(dǎo)致內(nèi)皮素的釋放。因此在腦血管痙攣中起重要作用。

1.3.4 LPA與紅細(xì)胞的作用 啟動紅細(xì)胞的血栓性前性質(zhì)。LPA可激活血液循環(huán)系統(tǒng)的多種細(xì)胞。1～5μmol/LLPA可激活紅細(xì)胞的鈣通道，啟動紅細(xì)胞的血栓前性質(zhì)，促進(jìn)血栓的發(fā)展。

1.3.5 LPA可激活人腦鈉脲肽的啟動因子 后者的表達(dá)與心肌肥厚及心衰有關(guān)。

2 現(xiàn)行血栓形成前預(yù)警的方法及其局限性

現(xiàn)在臨床上已經(jīng)采用了很多以預(yù)警為目的的檢測方法，有些方法還被稱為血栓預(yù)報。這些方法主要分為物理化學(xué)、生物物理細(xì)胞生理、血液生化等幾個方面。前者的代表是血液流變學(xué)的測定。測定離體血液的一系列物理化學(xué)性質(zhì)，如各種黏度等。生物物理細(xì)胞生理學(xué)方法如測定血小板的聚集率、體外血栓形成等。血液生化如測定血脂、膽固醇、各種脂蛋白、同型半光氨酸等。這些方法的不足是：物理化學(xué)、生物物理細(xì)胞生理的測定如黏度、血小板的聚集率等是在體外條件下進(jìn)行的。不但條件與體內(nèi)不同，有些測定所加的誘導(dǎo)劑也與體內(nèi)不盡相同。血液本身體外和體內(nèi)的物化性質(zhì)受環(huán)境影響差別很大。如：在體內(nèi)，正常情況下血液一般不會凝固，而在體外，采用各種措施也難使血液不凝固。此外，現(xiàn)行作為預(yù)警的一些生化物質(zhì)雖然可能在某些方面對血栓形成的過程有一定影響，有些甚至是血栓中的成分，但它們本身并不直接與血栓形成的特定過程有關(guān)。動態(tài)上，都不能反映血栓形成過程的某一個環(huán)節(jié)是否啟動。正因為這些方面的問題，以上各種方法或這些方法的結(jié)合，大多數(shù)在理論上也沒有能稱為預(yù)警的基礎(chǔ)，更不能稱為預(yù)報。多數(shù)只是危險因素而已。在實踐上，它們與臨床表現(xiàn)符合程度較差，不足以指導(dǎo)診斷，對臨床預(yù)防治療的意義也有限。因此，臨床醫(yī)生對這些方法也評價不高、依重性不強(qiáng)。

3 溶血磷脂酸對血栓形成前預(yù)警的可行性

尋求血栓形成前預(yù)警的方法的另一新思路的基礎(chǔ)是：既然血栓形成是一多步驟的系列過程。如果我們在這一過程起始段的某一環(huán)節(jié)能夠找到一種指示，例如特異性較強(qiáng)的釋放物，那么就可能根據(jù)它的出現(xiàn)、增高來判斷血栓形成是否已經(jīng)啟動，從而進(jìn)行預(yù)警。顯然這種方法有明顯的優(yōu)點，首先它確切地反映了體內(nèi)血栓形成的某一過程開始啟動，是一種臨近之時，不像一些危險因子那樣，與血栓發(fā)生的時間關(guān)系很不清楚或十分遙遠(yuǎn)。同時它也不像血液流變學(xué)那樣，受體外諸多因素的影響?？上驳氖?，近年來對于溶血磷脂酸的研究發(fā)現(xiàn)，它就是一個較好的血栓形成前釋放的分子標(biāo)記物，溶血磷脂酸對血栓形成的預(yù)警作用是切實可行的。有研究發(fā)現(xiàn)：LPA異常者經(jīng)藥物干預(yù)后，發(fā)生卒中較未經(jīng)干預(yù)的發(fā)生卒中明顯減少，LPA值于2～4周內(nèi)均能降至正常，進(jìn)而說明：LPA的預(yù)警作用是切實可行的，用藥物干預(yù)方案是有效的。

4 臨床診斷中應(yīng)用LPA所注意的思維方法

在傳統(tǒng)的化學(xué)診斷中，臨床醫(yī)生的思維模式一般是：把一種臨床化驗檢查值直接與某一特定的疾病相聯(lián)系。如：肝炎—轉(zhuǎn)氨酶高，心?！姿峒∷崦父?、乳酸脫氫酶高、肌鈣蛋白高。實際上，臨床化驗的生化指標(biāo)的變化，很多都是在特定病理條件下，由于生化代謝變化而發(fā)生的次生變化，還有一些甚至是一種表現(xiàn)的改變。如：膜損傷而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酶的外溢，同時，血清酶活力增加，實際在這種情況下，這種病和這一酶的活力改變根本沒有直接的關(guān)系。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該對每一項生化檢查的生化意義有一定的了解。因為所謂某一種疾病，它從本質(zhì)上是一種或多種原因?qū)е碌囊幌盗械慕Y(jié)果，包括生化的生理的結(jié)果等，而一項生化監(jiān)測指標(biāo)，它很難完全反映一種疾病的狀態(tài)或趨勢。特別是病因不清的疾病，所謂標(biāo)記物只能從一個方面來反映一種疾病的狀態(tài)或趨勢。對于一項生化指標(biāo)，應(yīng)該首先從它的生化代謝的意義上去理解、判斷，然后再與疾病聯(lián)系。我們在用LPA作為缺血腦卒中的預(yù)警分子的時候應(yīng)該特別注意，這一標(biāo)記物的確切含義的理解在臨床的重要性，正如前面所說，血小板被激活聚集會產(chǎn)生LPA。而血小板聚集是血栓發(fā)生過程中的必不可少的早期事件。因此理論上可以用LPA作為血栓形成的一個預(yù)警分子，但在臨床上我們考慮LPA增高的患者時，不能將他等同于必定會形成血栓。LPA水平升高說明血小板在體內(nèi)已被活化、聚集，甚至形成了白色血栓或小血栓。但是因為LPA產(chǎn)生于凝血或血栓形成早期由于體內(nèi)存在纖溶系統(tǒng)，當(dāng)纖溶系統(tǒng)正常發(fā)揮作用時，雖然已經(jīng)有血栓形成傾向或已經(jīng)形成為血栓，仍然可能溶栓而不發(fā)生較大面積梗塞。只有血栓形成的傾向很嚴(yán)重，纖溶系統(tǒng)不能正常發(fā)揮作用才會發(fā)生較大面積腦梗。

我們也知道，反復(fù)發(fā)生TIA可能會導(dǎo)致大面積腦梗的發(fā)生，但并不是一次發(fā)生TIA就會形成大面積腦梗，由遺傳的原因?qū)е吕w溶機(jī)制異常會增加血栓發(fā)生的可能，因此LPA水平增高的正確含義是：血小板已經(jīng)被活化，血栓形成的過程可能開始啟動，有進(jìn)一步發(fā)展形成較大血栓、進(jìn)而導(dǎo)致腦血栓形成的可能性，根據(jù)增高的程度應(yīng)該予以相應(yīng)的干預(yù)，但還應(yīng)注意并不是所有的TIA和腦梗形成前LPA都會增加，因為有可能有腦血管痙攣，血液流動力學(xué)異常等原因，腦梗塞也可能由于突然脫落的栓子阻塞腦血管而發(fā)生。這些都沒有經(jīng)過血栓形成的一系列過程，LPA自然不會高，此外血小板被激活并不是血漿LPA增高的唯一來源，還應(yīng)該考慮其他原因。

5 LPA在缺血性腦血管病中的應(yīng)用

LPA在血小板被激活時釋放這一性質(zhì)構(gòu)成了它可能作為血栓形成早期預(yù)警分子的基礎(chǔ)。使腦血栓前狀態(tài)的狀態(tài)的診斷有了一個客觀的指征，為臨床使用抗血小板的治療和抗腦血栓治療有了客觀根據(jù)，為合理應(yīng)用治療方案提供依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)：LPA異常者經(jīng)藥物干預(yù)后，發(fā)生卒中較未經(jīng)干預(yù)的發(fā)生卒中明顯減少，LPA值于2～4周內(nèi)均能降至正常，進(jìn)而說明：LPA的預(yù)警作用是切實可行的，用藥物干預(yù)方案是有效的。LPA不僅可以做為缺血性腦血管病危害的預(yù)警信號，還可以為缺血性腦血管病的治療提供有力幫助，應(yīng)將LPA列入常規(guī)檢查項目之一，這對降低我國缺血性腦血管病的發(fā)病率和致殘率，提高人民健康水平有重要意義。對于LPA在缺血性腦卒中的預(yù)警，應(yīng)從本質(zhì)上分析生化的意義再加上癥狀診斷、影響診斷等會大大提高診斷的準(zhǔn)確性和對不同病人病情的理解，對正確治療有很大幫助。