低溫在阿爾茨海默病發(fā)病中作用的研究現(xiàn)狀

楊永錄 卜舒

老年人處于低溫環(huán)境中和體溫調(diào)節(jié)功能障礙時(shí)可引起原發(fā)性低溫，但在臨床上有許多病理性原因也能引起繼發(fā)性低溫，或者低溫能引起和促進(jìn)某些疾病的發(fā)生［1-4］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明，低體溫能導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化，引起和促進(jìn)阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的發(fā)生［1］。本文簡(jiǎn)要討論不同原因引起的低溫在AD發(fā)病中的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 低溫是引起AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素

正常人體溫度(下簡(jiǎn)稱(chēng)體溫)在36～37.5℃，體溫低于正常水平稱(chēng)為低溫。臨床上一般將低溫分為輕度低溫 (33～35℃)、中度低溫(28～32℃)、深度低溫(17～27℃)和超深低溫(2～16℃)。目前認(rèn)為低體溫是引起和促進(jìn)AD發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素［1］。

1.1 衰老引起低溫與AD 在熱或冷的環(huán)境中，老年人不能像年輕人那樣有效地將體溫維持在正常水平。許多因素能引起老年人體溫降低，其中包括基礎(chǔ)代謝率降低和肌肉質(zhì)量下降而引起戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱減少，疾病引起的機(jī)體虛弱也能引起繼發(fā)性低溫［2-3］。老年人在正常衰老過(guò)程中和患有慢性病狀態(tài)下，其體溫調(diào)節(jié)功能降低，特別是低溫環(huán)境能?chē)?yán)重影響老年人的體溫恒定［2-4］。所以，繼發(fā)性低溫是老年人入院時(shí)最常見(jiàn)的癥狀。臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年人在家里低溫的發(fā)病率大約為10%，而住院病人中則高達(dá)34%［1，4］。衰老是引起 AD 發(fā)病的重要因素，在衰老過(guò)程中低溫的發(fā)生率明顯升高，這也是引起 AD發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素［1，5］。

1.2 糖尿病引起低溫與AD 糖尿病是老年人常見(jiàn)病之一，表現(xiàn)為高血糖繼發(fā)的蛋白和脂肪代謝異常的全身性疾病，其中主要是糖耐量受損、胰島素抵抗以及與衰老有關(guān)的胰島素分泌相對(duì)降低。＞65歲的老年人中約有40%患有糖耐量和胰島素抵抗受損，＞80歲的老年人中有50%有糖耐量異常和胰島素抵抗［1］。大腦中胰島素信號(hào)通路的壽命和大腦老化有關(guān)。因?yàn)橐葝u素的生物效應(yīng)是通過(guò)一系列的蛋白激酶與磷酸酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，其信號(hào)通路中任何環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致胰島素生物效應(yīng)下降，產(chǎn)生胰島素抵抗，引發(fā)代謝綜合征及糖尿病而嚴(yán)重危害老年人身體健康。越來(lái)越多的證據(jù)表明，AD與胰島素信號(hào)通路發(fā)生障礙有關(guān)［6］。AD大腦顯示胰島素和胰島素受體水平出現(xiàn)異常，這些異?？赡芙档痛竽X局部葡萄糖的代謝。在人體研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的AD發(fā)病率較高，低溫是糖尿病患者的常見(jiàn)癥狀，糖尿病患者伴有低溫是促進(jìn)AD發(fā)病的一個(gè)重要因素［1］。

1.3 麻醉引起低溫與AD 在外科手術(shù)中，局部或全身麻醉能使患者出現(xiàn)輕度低溫。低溫也已經(jīng)作為臨床進(jìn)行腦保護(hù)的一種治療手段，因?yàn)榈蜏夭粌H可通過(guò)減少能量消耗、調(diào)節(jié)腦血流、抑制興奮性氨基酸與炎性因子以及減少鈣離子內(nèi)流等多方面保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，而且低溫也能通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡和炎性反應(yīng)，改善細(xì)胞代謝和穩(wěn)定微血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)創(chuàng)傷性腦損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血和其他器官病理生理性傷害的恢復(fù)和改善患者的預(yù)后。

然而，老年患者全身麻醉術(shù)后，常出現(xiàn)認(rèn)知及注意力障礙是術(shù)后危害性很?chē)?yán)重的精神并發(fā)癥之一，其特點(diǎn)是發(fā)病急，常在數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)突然發(fā)生情緒波動(dòng)，產(chǎn)生幻覺(jué)與錯(cuò)覺(jué)，并且易激惹和躁動(dòng)不安。這種變化稱(chēng)為術(shù)后認(rèn)知障礙或術(shù)后譫妄的一種急性精神混亂，有些患者的癥狀會(huì)持續(xù)幾個(gè)月或幾年［7］。年齡＞65歲的患者發(fā)生術(shù)后認(rèn)知障礙是年輕人的2～10倍。雖然隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)這些癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加，而中年患者術(shù)后也會(huì)出現(xiàn)持續(xù)幾個(gè)月的術(shù)后認(rèn)知功能障礙［8-9］。因此，人們認(rèn)為麻醉能促進(jìn)長(zhǎng)期認(rèn)知紊亂和老年癡呆的發(fā)展［8-9］。最近的一些臨床前研究表明，吸入麻醉劑引起低溫能直接或間接地促進(jìn)AD的發(fā)生和發(fā)展［9-10］。

1.4 其他因素引起低溫與AD 低溫分為原發(fā)性和繼發(fā)性低溫。雖然原發(fā)性低溫，其體溫調(diào)節(jié)功能正常，但在冷環(huán)境中仍能出現(xiàn)低溫(例如，將機(jī)體浸入冷水中引起的低溫反應(yīng))。繼發(fā)性低溫是由于體溫調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)故障，當(dāng)環(huán)境溫度稍微降低就能引起低溫反應(yīng)，這種現(xiàn)象在老年人中占的比例較大，高齡者尤甚。許多疾病都可以引起繼發(fā)性低溫癥，如重度感染(敗血癥引起低溫癥是預(yù)后不良的征兆)、心血管疾病、神經(jīng)或內(nèi)分泌疾病、精神疾病和營(yíng)養(yǎng)不良;許多藥物可影響體溫調(diào)節(jié)功能，如麻醉藥、安眠藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥;另外，心肌梗死、腦卒中、半身不遂、帕金森病、甲狀腺功能減退和垂體功能減退也能引起繼發(fā)性低溫，這些原因引起的繼發(fā)性低溫能加速AD 的發(fā)生和發(fā)展［1，11］。

2 低溫促進(jìn)AD發(fā)病的機(jī)制

AD的主要病理特征是海馬和皮層神經(jīng)元退行性變化，有2個(gè)標(biāo)志性的病理改變，即老年斑和神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle，NFT)。老年斑是細(xì)胞外β淀粉樣蛋白沉積所導(dǎo)致，而細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸則是形成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NFT的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［12］。

2.1 低溫與淀粉樣前體蛋白(APP)的代謝 隨著對(duì)AD的深入研究，關(guān)于AD發(fā)生的β-淀粉樣蛋白假說(shuō)得到了進(jìn)一步的發(fā)展，越來(lái)越多的證據(jù)顯示β-淀粉樣蛋白可能是AD發(fā)生的原發(fā)性病理因子。β-淀粉樣蛋白是APP的分解產(chǎn)物，APP是一種分泌型糖蛋白。在AD中，APP代謝受到Aβ和羧基端片段水平變化的影響［12］。

Planel等［13］用水合氯醛麻醉小鼠引起的低溫中，雖然過(guò)磷酸化Tau蛋白的水平明顯增加，但APP水平或APP羧基端片段不僅沒(méi)有改變，而且在麻醉過(guò)程中內(nèi)源性Aβ1-40和Aβ1-42的水平也沒(méi)有改變。然而，Bianchi等［14］用異氟烷或氟烷麻醉基因突變型APP小鼠發(fā)現(xiàn)，腦淀粉樣蛋白沉積增多。在控制小鼠體溫以防止出現(xiàn)低溫時(shí)，證明麻醉對(duì)淀粉狀蛋白生成作用是由于麻醉本身所引起。所以認(rèn)為，急性低溫對(duì)淀粉樣蛋白通路沒(méi)有影響。

2.2 低溫對(duì)tau蛋白過(guò)磷酸化的影響tau蛋白是微管相關(guān)蛋白家族的成員之一，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持微管功能等方面具有重要作用。tau蛋白主要分布在大腦的額葉、顳葉、海馬和內(nèi)嗅區(qū)神經(jīng)元以及外周神經(jīng)的軸突內(nèi)，其軸突的結(jié)合力比胞體或樹(shù)突的結(jié)合力強(qiáng)。胞核內(nèi)的tau蛋白主要定位于核仁，而胞質(zhì)中tau蛋的分布則比較分散。正常情況下磷酸化的tau蛋白分布在神經(jīng)元突起，而非磷酸化的tau蛋白分布在胞體。正常成熟腦中tau蛋白分子含2～3個(gè)磷酸基，這些磷酸可分布于tau蛋白的不同位點(diǎn)。正常腦中tau蛋白的細(xì)胞功能是與微管蛋白結(jié)合促進(jìn)其聚合形成微管，維持微管穩(wěn)定性。

AD患者腦中tau蛋白則異常過(guò)度磷酸化，每分子tau蛋白可含5～9個(gè)磷酸基，并喪失正常生物功能。大腦tau蛋白過(guò)度磷酸化后與微管蛋白的結(jié)合力僅是正常tau蛋白的1/10，也失去其促進(jìn)微管裝配形成的生物學(xué)功能，并喪失維持微管穩(wěn)定作用。所有磷酸化的位點(diǎn)都是絲氨酸殘基和蘇氨酸殘基以及絲氮酸殘基。在體內(nèi)和離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低溫能明顯引起tau蛋白過(guò)度磷酸化反應(yīng)。

2.2.1 低溫孵育離體小鼠腦片引起tau蛋白過(guò)度磷酸化:在37℃中孵育小鼠腦片時(shí)，tau蛋白磷酸化保持正常水平。然而，在23℃中孵育5 min后，tau蛋白迅速發(fā)生過(guò)度磷酸化，較37℃對(duì)照組提高200%，在30 min和1 h后，分別較對(duì)照組提高達(dá)500%和1000%［15］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將孵育小鼠腦片的溫度從37℃迅速降低到20～30℃之間時(shí)，tau蛋白過(guò)度磷酸化發(fā)生在 pS199、AT8、pT2-31和pS422位點(diǎn)。在15℃中孵育小鼠腦片，tau蛋白磷酸化仍然高于37℃;但在1℃中孵育，所有酶活性都停止時(shí)，tau蛋白不出現(xiàn)過(guò)度磷酸化［15］。在30℃中培育神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞原代培養(yǎng)，也出現(xiàn)tau蛋白過(guò)度磷酸化現(xiàn)象［1］。

2.2.2 冷水游泳引起低溫導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化:嚙齒動(dòng)物冷水游泳能引起體溫快速降低反應(yīng)，同時(shí)導(dǎo)致腦內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸化，主要部位是pS199、AT8、pS262和蘇氨酸 231/絲氨酸 235位點(diǎn)［16］。在溫水中游泳則不引起tau蛋白磷酸化［15］，因而有人提出這種現(xiàn)象可能與冷水游泳引起的應(yīng)激刺激有關(guān)［16］。但Wu等［17］證明，在切除腎上腺后，冷水游泳也能引起tau蛋白過(guò)度磷酸化，所以，認(rèn)為是低溫引起tau蛋白過(guò)度磷酸化，而并非應(yīng)激所致。

2.2.3 糖代謝變化引起低溫導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化:饑餓、胰島素過(guò)量或脫氧葡萄糖均能降低糖代謝和引起低溫，導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化。如小鼠在饑餓狀態(tài)下血糖降低，伴有低溫和tau蛋白過(guò)度磷酸化［15］。禁食引起饑餓不僅減少了熱量，而且由于禁食引起血糖降低使胰島素分泌過(guò)量，促進(jìn)糖原合成，抑制糖原分解和糖異生，進(jìn)一步使血糖降低，導(dǎo)致低溫引起 tau 蛋白 pS199、AT8、AT100、pT231、pS262、pS396、pS404 和 pS422 位點(diǎn)過(guò)度磷酸化［15］。2-脫氧-D-葡萄糖是一種葡萄糖類(lèi)似物，它能抑制糖酵解和氧化代謝。有趣的是脫氧葡萄糖也能引起小鼠體溫降低和tau蛋白pS199、AT8、pT231、pS262、pS396、pS404、pS422 位點(diǎn)過(guò)度磷酸化［15］。因此，糖代謝降低可引起低溫反應(yīng)，導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化。

2.2.4 糖尿病引起低溫導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化:低溫是糖尿病患者嚴(yán)重低血糖的常見(jiàn)癥狀。糖尿病導(dǎo)致低溫的危險(xiǎn)性比非糖尿病高6倍，這可能與自主神經(jīng)、周?chē)窠?jīng)和血管等病變有關(guān)［1］。低血糖患者50%出現(xiàn)低溫癥狀，所以低溫可作為診斷低血糖的重要指標(biāo)，以便迅速給予葡萄糖治療。在實(shí)驗(yàn)性糖尿病中發(fā)現(xiàn)，其低溫與產(chǎn)熱異常有關(guān)，如非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱減少和缺乏戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱活動(dòng)［1］。在嚙齒動(dòng)物中，1型和2型糖尿病均能引起tau蛋白過(guò)度磷酸化［18-20］。糖尿病患者大腦中tau蛋白磷酸化也升高［21］。為了探討1型糖尿病的tau蛋白過(guò)度磷酸化的機(jī)制，Tjalve給小鼠注射鏈脲霉素引起實(shí)驗(yàn)性糖尿病證明，可通過(guò)2種機(jī)制導(dǎo)致 tau 蛋白 pS199、AT8、AT180(pS231)、pS262、pS356、PHF-1(pS396/404)、pS400和pS422位點(diǎn)過(guò)度磷酸化。其一，是鏈脲霉素能直接進(jìn)入胰島B細(xì)胞并進(jìn)行廣泛破壞，使其核內(nèi)形態(tài)改變和染色體凝集，而影響了糖/能量代謝引起低溫;其二，是鏈脲霉素能抑制絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶活性，可導(dǎo)致tau蛋白或神經(jīng)細(xì)絲過(guò)度磷酸化并向胞體聚集［18］。

2.2.5 麻醉引起低溫導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化:通常麻醉藥物均能顯著影響自主性體溫調(diào)節(jié)功能。吸入和靜脈注射麻醉藥以及阿片類(lèi)藥物均能顯著降低血管收縮和戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱的閾值而導(dǎo)致低溫［22］。在臨床手術(shù)麻醉過(guò)程中，由于麻醉藥物能抑制體溫調(diào)節(jié)功能，患者暴露于中性環(huán)境溫度的手術(shù)室中可引起體溫降低。老年人皮下組織較少，通過(guò)血管收縮和戰(zhàn)栗產(chǎn)熱調(diào)節(jié)體溫的能力也較年輕人降低，因而在手術(shù)中更容易出現(xiàn)低溫反應(yīng)［1］。免疫印跡、ELISA和免疫組織化學(xué)方法分析證明，水合氯醛、戊巴比妥鈉或異氟烷麻醉小鼠能引起tau蛋白pS199、AT8、TG3(pT231)、MC6(pS235)、pS262和pS422位點(diǎn)過(guò)度磷酸化，當(dāng)其體溫恢復(fù)到正常水平后，tau蛋白過(guò)度磷酸化也恢復(fù)到正常水平，證明tau過(guò)度磷酸化不是麻醉藥所致，而是低溫所致［13］。tau蛋白磷酸化對(duì)溫度降低非常敏感，小鼠體溫低于37℃時(shí)，體溫每降低1℃，tau蛋白磷酸化增加80%［13］。目前有人將麻醉引起的低溫也作為體內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?3-24］。

蛋白磷酸化由蛋白激酶和蛋白磷酸酶的平衡來(lái)調(diào)節(jié)，這種平衡破壞則導(dǎo)致tau蛋白過(guò)磷酸化及進(jìn)一步的病理作用。因?yàn)榈鞍准っ甘且活?lèi)催化蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)的酶，而蛋白磷酸酶是一類(lèi)促進(jìn)已經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)分子發(fā)生去磷酸化反應(yīng)的酶，二者共同構(gòu)成了磷酸化和去磷酸化這一重要的蛋白質(zhì)活性的開(kāi)關(guān)系統(tǒng)。tau蛋白通過(guò)蛋白磷酸酶-2A(protein phosphatase 2A，PP-2A)去磷酸化，部分也可被PP-1、PP-2B和PP-5去磷酸化。磷酸酶活性下調(diào)，特別是PP-2A活性下調(diào)，可導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化。低溫時(shí)tau蛋白過(guò)度磷酸化主要是由于低溫直接抑制了 PP-2A 所致［13，18］，動(dòng)物冬眠期伴隨的低溫對(duì)PP-2A也有抑制作用［25-26］。

2.3 研究低溫引起tau蛋白磷酸化的意義 許多因素引起低溫能導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化。所以，研究不同因素引起的低溫與tau蛋白過(guò)度磷酸化的關(guān)系有重要的意義。例如，脂多糖引起的炎癥能促進(jìn)tau蛋白磷酸化和AD轉(zhuǎn)基因模型，因?yàn)橹嗵且材芤鸬蜏兀?7-28］。熱休克可導(dǎo)致大鼠tau蛋白去磷酸化，隨后出現(xiàn)過(guò)度磷酸化，而且通常熱休克后也能出現(xiàn)低溫反應(yīng)［29］。另外，不僅束縛應(yīng)激引起的低溫也可導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化［30］，而且 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，一種能夠破壞大腦黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)細(xì)胞，引起類(lèi)似于帕金森病的神經(jīng)毒素)也有類(lèi)似的作用［31］。列舉這些例子不僅說(shuō)明低溫是引起tau蛋白過(guò)度磷酸化的主要原因，是引起和促進(jìn)AD發(fā)生的重要因素，而且也說(shuō)明低溫是一種常見(jiàn)的現(xiàn)象，應(yīng)該引起人們的重視。因此，在分析tau蛋白磷酸化時(shí)，應(yīng)該同時(shí)分析體溫變化的情況，以排除因?qū)嶒?yàn)操作或者實(shí)驗(yàn)環(huán)境因素引起的tau蛋白磷酸化變化。同樣，在神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中，應(yīng)采取措施以防止實(shí)驗(yàn)環(huán)境溫度低于實(shí)驗(yàn)所要求的溫度而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，自從Holtzman和 Simon首次提出低體溫是AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素以來(lái)，許多研究都支持這種假說(shuō)，包括老年人耐受寒冷能力降低(例如，夏季穿毛衣，冬季需要溫暖的室溫環(huán)境)［4］。機(jī)體在長(zhǎng)期低溫狀態(tài)下，甚至微小的溫度變化都能給AD患者帶來(lái)危險(xiǎn)。由于AD的主要病理改變之一是神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)NFT，而神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸化則是形成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NFT的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［12］。許多研究表明，低體溫能導(dǎo)致tau蛋白高度磷酸化，可以引起和加重 AD的發(fā)生［1］。所以，目前認(rèn)為低體溫是促進(jìn)AD發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但在臨床研究中，低溫并沒(méi)有被作為變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如本文所述，低溫能促進(jìn)tau蛋白過(guò)度磷酸化的文獻(xiàn)都是來(lái)自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，tau蛋白病理與衰老、認(rèn)知障礙、AD和記憶力喪失有密切的相關(guān)性［12，32］。相關(guān)研究要在人體進(jìn)一步的進(jìn)行，來(lái)證明低溫對(duì)人體AD的發(fā)生及發(fā)展的影響。

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