藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查常見問題（藥學(xué)研究原始記錄）分析

北京市藥品審評(píng)中心（100061）田曉娟 張?zhí)K 王藝霏 楊曉燕 王建嬌 陶林 馬書章 穆晗 陳寒梅 張雪 佟利家

（接8月下）

2.2.7 實(shí)驗(yàn)過程 具體操作、觀察到的現(xiàn)象，異?，F(xiàn)象的處理及其產(chǎn)生原因，影響因素的分析等。對(duì)于藥學(xué)實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)具體記錄的內(nèi)容為物料：固體，應(yīng)記錄具體的稱量量；液體記錄體積；溶液配制方式：加熱、振搖、磁力攪拌、超聲等。工藝：物料的前處理、投入的物料名稱和量、投入方式和步驟、操作步驟、各工藝參數(shù)、現(xiàn)象、得到的物料量、異常情況及處理等。中間體的監(jiān)控：監(jiān)控時(shí)間點(diǎn)、方法、現(xiàn)象和結(jié)果、圖譜等。質(zhì)量和穩(wěn)定性研究：空白和校正情況、取樣量、溶液稀釋和配制步驟、測(cè)定步驟、測(cè)定數(shù)據(jù)、現(xiàn)象、異常情況及處理等。常見問題包括以下方面。

2.2.7.1 以實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)或?qū)嶒?yàn)方法代替記錄，未對(duì)實(shí)驗(yàn)過程進(jìn)行記錄。如在溶出度線性試驗(yàn)中，原始記錄和申報(bào)資料中均描述為：“……精密量取續(xù)濾液1ml至25ml量瓶中，加溶出介質(zhì)至刻度，搖勻，作為溶液①。分別精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml，分別置……”，所述使用溶液①的量為36ml，超過了所配溶液的量（25ml）；以實(shí)驗(yàn)方案代替實(shí)驗(yàn)記錄，實(shí)驗(yàn)時(shí)未及時(shí)記錄，與實(shí)驗(yàn)方案相比有變化的地方，記錄中未注明。如果從實(shí)驗(yàn)的可重現(xiàn)性進(jìn)行核查，疑似存在真實(shí)性問題。方案或?qū)嶒?yàn)方法中樣品、溶劑、濃度等量一般以“……左右”或“約……”等表示，而實(shí)驗(yàn)過程中實(shí)際的取樣稱量、體積、溫度等必須是具體的測(cè)定數(shù)值。

2.2.7.2 實(shí)驗(yàn)過程沒有取樣量、操作步驟，測(cè)定數(shù)據(jù)，只記錄了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，記錄不完整。如果不是在線記錄重量、體積、溫度等，一般應(yīng)該有即時(shí)的數(shù)據(jù)記錄。如在工藝摸索中，考察物料的流動(dòng)性，只記錄了結(jié)果：“流動(dòng)性差、不易操作”，無具體數(shù)據(jù)。

在實(shí)際研究中，相關(guān)人員是通過樣品的休止角及流動(dòng)時(shí)間對(duì)樣品的流動(dòng)性進(jìn)行的評(píng)價(jià)的，只有通過比較休止角及流動(dòng)時(shí)間，才能在處方篩選過程中，對(duì)變化的趨勢(shì)作出判斷，才能對(duì)各處方的流動(dòng)性、操作性做出比較。

2.2.7.3 未及時(shí)記錄實(shí)驗(yàn)中操作等的變化，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。如有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)限，原始記錄和申報(bào)資料進(jìn)樣量均為20μl，圖譜顯示進(jìn)樣量為10μl。

實(shí)際情況是有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)限測(cè)定中，當(dāng)樣品稀釋至第三步時(shí)，根據(jù)圖譜中信噪比情況估計(jì)減半樣品濃度可接近檢測(cè)限。試驗(yàn)中為簡(jiǎn)化操作步驟，直接將20μl進(jìn)樣量減少為10μl進(jìn)行考察，但在記錄中由于慣性思維仍按照進(jìn)樣量為20μl計(jì)算為0.42ng（稱樣量10.45mg/稀釋體積500000ml×進(jìn)樣量20μl=0.42ng），實(shí)際圖譜顯示進(jìn)樣量為10μl，所以檢測(cè)限應(yīng)為0.21ng。

2.2.7.4 在一些合成工藝摸索實(shí)驗(yàn)中，對(duì)中間體的控制采用HPLC法，只是提供了圖譜和數(shù)據(jù)，沒有相關(guān)的方法。對(duì)方法的適用性和有效性無從判斷。

2.2.7.5 在進(jìn)行處方篩選時(shí)，應(yīng)詳細(xì)記錄各處方中原輔料的使用量、配制過程及工藝參數(shù)，這些都是處方篩選的目標(biāo)。如處方篩選原始記錄中，不同處方的設(shè)計(jì)方案沒有具體操作數(shù)據(jù)，如處方中各輔料無具體稱量數(shù)據(jù)，粘合劑無具體配制過程；原料藥投料缺少折算公式。

2.2.7.6 生產(chǎn)工藝缺乏系統(tǒng)的研究過程的描述和總結(jié)，缺乏從小試到放大生產(chǎn)的整個(gè)研究過程的推進(jìn)的體現(xiàn)。在小試到中試放大過程中工藝參數(shù)、原輔料的變化等都應(yīng)該有明確的記錄，有變化的理由等說明，減少隨意性，保證科學(xué)性。如制劑中試放大樣品制備委托其他公司進(jìn)行，從小試到中試放大工藝參數(shù)等進(jìn)行了調(diào)整變化，未說明變化的具體情況，也沒有說明變化的原因。

2.2.7.7 需要進(jìn)行空白試驗(yàn)或系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的，應(yīng)對(duì)空白試驗(yàn)或系統(tǒng)適用性試驗(yàn)進(jìn)行記錄，包括溶液配制、操作步驟、結(jié)果等。如空白滴定未記錄具體的體積及相應(yīng)的電位值，僅給出了0.1ml，且僅作一次空白，每個(gè)方法學(xué)驗(yàn)證未按要求做空白校正，甚至中間精密度（由另一個(gè)檢驗(yàn)員測(cè)定）也未進(jìn)行空白校正。

2.2.7.8 實(shí)驗(yàn)前需要進(jìn)行校正的儀器設(shè)備，應(yīng)該記錄校正情況，包括使用的試劑、簡(jiǎn)述校正步驟、校正結(jié)果等。熔點(diǎn)儀、pH計(jì)、滲透壓等使用前需要進(jìn)行校正，應(yīng)記錄校正過程和結(jié)果；采用其他試驗(yàn)的數(shù)據(jù)或方法，應(yīng)記錄來源，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

2.2.7.9 使用UV、IR、HPLC等儀器測(cè)定時(shí)，一定要及時(shí)記錄，包括樣品的配制過程，以保證所用的樣品、溶劑、溶液濃度等是正確的。只留有圖譜，不能說明圖譜代表的就是所測(cè)的樣品，應(yīng)與原始記錄相對(duì)應(yīng)。如UV鑒別試驗(yàn)，申報(bào)資料中提及對(duì)照品、輔料進(jìn)行UV掃描并給出結(jié)果，但原始記錄中未見相關(guān)試驗(yàn)記錄，試驗(yàn)無法溯源，對(duì)其真實(shí)性產(chǎn)生質(zhì)疑。