藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）檢查指南

■文 叢駱駱 等

北京市食品藥品監(jiān)督管理局

（接6月下）

（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因。

（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生。

（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性。

（五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當予以記錄。

（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負責(zé)人。

（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。

1. 檢查企業(yè)是否建立起糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，且是否涵蓋了本條款的要求。

2. 抽查若干個糾正和預(yù)防措施的實例，考察是否符合企業(yè)相關(guān)操作規(guī)程的要求。

第二百五十四條 實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。

1. 抽取若干個糾正和預(yù)防措施的實例，檢查其過程是否均有記錄。

2. 檢查所有糾正和預(yù)防措施記錄是否由質(zhì)量管理部門保存。

第七節(jié) 供應(yīng)商的評估和批準

第二百五十五條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。

主要物料的確定應(yīng)當綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。

企業(yè)法定代表人、企業(yè)負責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨立作出質(zhì)量評估。

1. 檢查質(zhì)量管理部門職責(zé)文件、物料供應(yīng)商審計管理文件，是否明確規(guī)定質(zhì)量部門在生產(chǎn)用物料供應(yīng)商的質(zhì)量評估和質(zhì)量審計方面的職責(zé)和權(quán)利，符合本條款的要求；

2. 檢查是否有文件規(guī)定主要物料的確定原則，該原則是否至少是基于藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量和對藥品質(zhì)量的影響程度等。

第二百五十六條 應(yīng)當建立物料供應(yīng)商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準、物料供應(yīng)商批準的程序。

如質(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應(yīng)當明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標準、穩(wěn)定性考察方案。

1. 查閱供應(yīng)商評估操作規(guī)程，考查是否明確了以下內(nèi)容。

1.1 供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準、物料供應(yīng)商批準的程序。

1.2 如質(zhì)量評估涉及現(xiàn)場質(zhì)量審計的，相應(yīng)的現(xiàn)場審計內(nèi)容、程序、標準、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。

1.3 需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，相應(yīng)的生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標準、穩(wěn)定性考察方案。

2. 結(jié)合本節(jié)第二百五十八條的檢查指導(dǎo)內(nèi)容抽查相關(guān)記錄，考查是否符合企業(yè)規(guī)定及本規(guī)范要求。

第二百五十七條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當指定專人負責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單。被指定的人員應(yīng)當具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的實踐經(jīng)驗。

1. 查看相關(guān)文件，結(jié)合現(xiàn)場檢查，考查企業(yè)是否有指定人員負責(zé)供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，并負責(zé)分發(fā)批準的供應(yīng)商名單。

2. 查看該指定人員的實踐經(jīng)驗和相關(guān)的培訓(xùn)，結(jié)合現(xiàn)場檢查，考查其是否具備執(zhí)行質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的能力。

第二百五十八條 現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應(yīng)當對其人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當有報告。

1. 檢查企業(yè)是否制定供應(yīng)商的現(xiàn)場質(zhì)量審計文件，查看文件內(nèi)容是否包括：

1.1 核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗報告的真實性，確保資質(zhì)證明文件在有效期內(nèi)。

1.2 現(xiàn)場質(zhì)量審計范圍，如人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進行檢查。

1.3 對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性進行檢查，如無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)對免洗膠塞生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場審計中是否重點檢查無菌生產(chǎn)條件等。

1.4 如經(jīng)銷商有倉庫，并且物料在經(jīng)銷商倉庫中停放的，對經(jīng)銷商相應(yīng)倉儲條件、能力及質(zhì)量體系的現(xiàn)場審計。

2. 結(jié)合產(chǎn)品特點，抽取主要物料、內(nèi)、外包裝材料供應(yīng)商（包括經(jīng)銷商）的審計記錄及審計報告，是否滿足企業(yè)文件規(guī)定以及本條款的要求。

第二百五十九條 必要時，應(yīng)當對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。

1. 檢查物料供應(yīng)商確立的相關(guān)文件，考查是否規(guī)定了必要時應(yīng)當對主要物料供應(yīng)商的樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。

2. 查看具體實例，考查是否按企業(yè)規(guī)定及本條款的要求執(zhí)行。

第二百六十條 質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估至少應(yīng)當包括：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質(zhì)量審計和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。

1. 檢查企業(yè)物料供應(yīng)商管理規(guī)程，是否涵蓋本條款要求。

2. 抽查物料供應(yīng)商評估檔案，查看是否包含上述必要資料。

第二百六十一條 改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當對新的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估；改變主要物料供應(yīng)商的，還需要對產(chǎn)品進行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察。

1. 檢查物料供應(yīng)商（包括生產(chǎn)商和經(jīng)銷商）變更控制的相關(guān)文件，其內(nèi)容規(guī)定是否符合本條款要求；

2. 抽查企業(yè)主要物料供應(yīng)商變更實例，查看變更過程中是否進行了質(zhì)量評估，是否對產(chǎn)品進行了相關(guān)驗證和穩(wěn)定性考察；

3. 應(yīng)注意檢查物料供應(yīng)商變更控制文件和相關(guān)記錄，考查是否涵蓋了新增物料或在用物料的新增或變更生產(chǎn)商、經(jīng)銷商的審計要求。

第二百六十二條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新。

1. 檢查物料管理部門、倉庫是否有由質(zhì)量管理部門分發(fā)的受控的合格供應(yīng)商目錄；

如采用計算機化系統(tǒng)，考查系統(tǒng)內(nèi)的合格供應(yīng)商目錄是否與質(zhì)量管理部門批準一致。

2. 查看合格供應(yīng)商目錄中內(nèi)容是否滿足本條款要求。

第二百六十三條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)當明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。

檢查主要物料供應(yīng)商檔案中是否有質(zhì)量協(xié)議，協(xié)議內(nèi)容是否明確了雙方的質(zhì)量責(zé)任。查看協(xié)議中是否明確要求當物料供應(yīng)商的生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，應(yīng)及時告知物料使用方（即藥品生產(chǎn)企業(yè)）。

第二百六十四條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當定期對物料供應(yīng)商進行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當盡快進行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計。

1. 檢查企業(yè)供應(yīng)商管理的相關(guān)文件，查看文件內(nèi)容是否至少包括：

1.1 定期對物料供應(yīng)商進行評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的規(guī)定。

1.2 定期回顧分析物料檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。

1.3 物料質(zhì)量問題、物料生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，企業(yè)應(yīng)盡快采取針對性的現(xiàn)場審計。

2. 抽查供應(yīng)商檔案，檢查內(nèi)容參見本節(jié)第二百六十五條中的檢查指導(dǎo)內(nèi)容。

3. 查看當物料出現(xiàn)問題時或物料供應(yīng)商的生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，企業(yè)是如何處理的，與其建立的規(guī)程是否一致（可結(jié)合本節(jié)第二百六十三條的檢查指導(dǎo)內(nèi)容檢查）。

第二百六十五條 企業(yè)應(yīng)當對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。

抽查物料供應(yīng)商檔案，查看檔案內(nèi)容是否滿足本條款的要求。

第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

第二百六十六條 應(yīng)當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。

當有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。

回顧分析應(yīng)當有報告。

企業(yè)至少應(yīng)當對下列情形進行回顧分析。

（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料。

（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果。

（三）所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查。

（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性。

（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更。

（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更。

（七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢。

（八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查。

（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果。

（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當完成的工作情況。

（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)。

（未完待續(xù)）