藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

■文 叢駱駱 等 北京市食品藥品監(jiān)督管理局

（接8月下）

第二百九十一條 合同應當明確規(guī)定委托方可以對受托方進行檢查或現(xiàn)場質量審計。

查看合同約定是否明確規(guī)定應滿足本條款的要求。

第二百九十二條 委托檢驗合同應當明確受托方有義務接受藥品監(jiān)督管理部門檢查。

查看合同約定是否明確，規(guī)定應滿足本條款的要求。

第十二章 產(chǎn)品發(fā)運與召回

檢查核心

本指南中所指的產(chǎn)品發(fā)運是指企業(yè)將產(chǎn)品發(fā)送至經(jīng)銷商或用戶的一系列操作，包括配貨、運輸?shù)?。產(chǎn)品召回是藥品成品從離開原已運抵的客戶方至返回到生產(chǎn)企業(yè)的過程。對產(chǎn)品發(fā)運環(huán)節(jié)的良好管理，目的在于確保產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中已形成的質量特性得到可靠的維護，使藥品能夠在整個有效期內滿足預定用途。

第一節(jié) 原則

第二百九十三條 企業(yè)應當建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，必要時可迅速、有效地從市場召回任何一批存在安全隱患的產(chǎn)品。

1.查看藥品召回管理制度，內容應包括藥品安全隱患相關信息的監(jiān)測收集、調查評估、召回計劃的制定、計劃實施和召回完成后的報告。可參考《藥品召回管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第29號）的相關要求進行檢查。

2.查看企業(yè)是否有確保迅速、有效地從市場召回任何一批存在安全隱患的產(chǎn)品的措施。

第二百九十四條 因質量原因退貨和召回的產(chǎn)品，均應當按照規(guī)定監(jiān)督銷毀，有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質量未受影響的除外。

1. 查看召回產(chǎn)品的處理程序和處理記錄，考查是否滿足本條款的要求。

2. 對于退貨產(chǎn)品的處理，請參考“第一百三十六條”和“第一百三十七條”中的檢查指導內容進行檢查。

第二節(jié) 發(fā)運

第二百九十五條 每批產(chǎn)品均應當有發(fā)運記錄。根據(jù)發(fā)運記錄，應當能夠追查每批產(chǎn)品的銷售情況，必要時應當能夠及時全部追回，發(fā)運記錄內容應當包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運輸方式等。

查看產(chǎn)品發(fā)運管理規(guī)定、操作規(guī)程和發(fā)運記錄，抽查具體批次實物相核對，考查是否滿足本條款的要求。

第二百九十六條 藥品發(fā)運的零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應當標明全部批號，并建立合箱記錄。

查看涉及產(chǎn)品合箱操作的規(guī)程和記錄，考查是否滿足本條款的要求。

第二百九十七條 發(fā)運記錄應當至少保存至藥品有效期后一年。

查看產(chǎn)品發(fā)運管理規(guī)程中關于發(fā)運記錄保存年限的要求，抽查具體品種目前能查閱到的最早時間的發(fā)運記錄，考查是否滿足本條款的要求。

第三節(jié) 召回

第二百九十八條 應當制定召回操作規(guī)程，確保召回工作的有效性。

查看產(chǎn)品召回的管理規(guī)定和操作規(guī)程，從以下角度評估該規(guī)程在內容上的完整性和可行性，考查是否符合本條款的要求。

1.應涵蓋的環(huán)節(jié)：藥品安全隱患相關信息的監(jiān)測收集、調查評估、召回計劃的制定、計劃實施和召回完成后的報告。

2.各部門及相關責任人的職責、內部溝通關系和溝通方式應清晰、明確，覆蓋規(guī)程中的所有環(huán)節(jié)。

3.公司與外部相關方（包括藥監(jiān)部門、批發(fā)商、直接供貨的醫(yī)療機構等）的溝通關系、溝通方式、溝通責任部門及責任人。

4.各環(huán)節(jié)的時限規(guī)定。

5.是否采用模擬召回或其他適當方式確認召回管理規(guī)程的可行性。

可參考《藥品召回管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第29號）的相關要求進行檢查。

第二百九十九條 應當指定專人負責組織協(xié)調召回工作，并配備足夠數(shù)量的人員。產(chǎn)品召回負責人應當獨立于銷售和市場部門；如產(chǎn)品召回負責人不是質量受權人，則應當向質量受權人通報召回處理情況。

查看召回管理規(guī)程關于召回工作的組織協(xié)調、資源配備方面的規(guī)定，以及確保質量受權人獲知召回情況的要求，考查是否符合本條款的要求。

第三百條 召回應當能夠隨時啟動，并迅速實施。

查看實際發(fā)生的召回實例（如涉及），對照產(chǎn)品召回管理規(guī)程的要求，查看相應的調查評估過程、召回計劃制定、實施過程和召回完畢后的總結報告情況，考查是否符合本條款的要求。

第三百零一條 因產(chǎn)品存在安全隱患決定從市場召回的，應當立即向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。

查看產(chǎn)品召回管理規(guī)程中關于將召回情況報告藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定，包括上報程序的啟動標準、報告內容、報告時限、責任部門和具體責任人以及相應的內部審批程序，考查是否符合本條款的要求。

第三百零二條 產(chǎn)品召回負責人應當能夠迅速查閱到藥品發(fā)運記錄。

1.查看產(chǎn)品召回管理規(guī)程中關于調閱召回事項涉及的藥品發(fā)運記錄的規(guī)定，包括藥品發(fā)運記錄保管部門及具體責任人的職責、提供方式、提供時限、與其他相關部門的溝通關系等；抽查具體品種某一時間段的發(fā)運記錄，考查相關規(guī)定的可行性。

2.查看所有直供客戶（包括批發(fā)企業(yè)和醫(yī)療機構）的聯(lián)系方式是否均有充分記錄，確保工作時間內外均能及時聯(lián)系上。

第三百零三條 已召回的產(chǎn)品應當有標識，并單獨、妥善貯存，等待最終處理決定。

查看產(chǎn)品召回處理程序的相關規(guī)定、召回產(chǎn)品的存放地點、召回產(chǎn)品實物（如有）的標識，是否在單獨的隔離區(qū)內妥善貯存，是否符合本條款的要求。

第三百零四條 召回的進展過程應當有記錄，并有最終報告。產(chǎn)品發(fā)運數(shù)量、已召回數(shù)量以及數(shù)量平衡情況應當在報告中予以說明。

查看召回產(chǎn)品管理規(guī)程關于召回實施過程記錄以及召回完成后報告的相關規(guī)定、空白文件表格的樣式，查看產(chǎn)品召回實例中的記錄與報告（如涉及），考查是否符合本條款的要求。

第三百零五條 應當定期對產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進行評估。

查看產(chǎn)品召回管理規(guī)程中關于召回系統(tǒng)有效性評估的規(guī)定，包括評估方法、標準和評估周期，考查是否符合本條款的要求。

第十三章 自 檢

檢查核心

自檢是企業(yè)自我檢查、評估是否符合藥品GMP的手段，也是提高GMP實施水平的重要途徑之一。自檢應定期進行，自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷項應制訂整改計劃，并進行整改。

第一節(jié) 原則

第三百零六條 質量管理部門應當定期組織對企業(yè)進行自檢，監(jiān)控本規(guī)范的實施情況，評估企業(yè)是否符合本規(guī)范要求，并提出必要的糾正和預防措施。

1.企業(yè)是否制定自檢的管理規(guī)程或操作規(guī)程，以確保企業(yè)能持續(xù)不斷地執(zhí)行本規(guī)范的要求。

2.質量管理部門在自檢工作中是否充分履行了上述職責。

3.對執(zhí)行本規(guī)范過程中出現(xiàn)的偏差，是否能及時提出必要的糾正和預防措施。

第二節(jié) 自檢

第三百零七條 自檢應當有計劃，對機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質量控制與質量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回等項目定期進行檢查。

1.是否制定有自檢計劃。

2.是否定期按照本規(guī)范的要求進行全面自檢。

第三百零八條 應當由企業(yè)指定人員進行獨立、系統(tǒng)、全面的自檢，也可由外部人員或專家進行獨立的質量審計。

企業(yè)是否指定部門或人員進行獨立、系統(tǒng)、全面的自檢。

★ 如聘請外部人員或專家進行獨立的質量審計，建議企業(yè)對其專業(yè)資質和能力進行審核；外部人員或專家進行的審計，應有相應記錄、報告和結論。

第三百零九條 自檢應當有記錄。自檢完成后應當有自檢報告，內容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結論以及提出糾正和預防措施的建議。檢情況應當報告企業(yè)高層管理人員。

1.查閱企業(yè)自檢是否有記錄。

2.查閱企業(yè)自檢完成后是否形成自檢報告。

3.查閱企業(yè)對自檢中發(fā)現(xiàn)的問題是否制定整改計劃和措施，并按計劃及時整改。

4.檢查自檢報告是否上報。

5.檢查企業(yè)最近一次自檢報告，確認糾正及預防措施是否落實。

第十四章 附 則

第三百一十條 本規(guī)范為藥品生產(chǎn)質量管理的基本要求。對無菌藥品、生物制品、血液制品等藥品或生產(chǎn)質量管理活動的特殊要求，由國家食品藥品監(jiān)督管理局以附錄方式另行制定。

第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。

第三百一十二條 略（請參見“術語匯編”）

第三百一十三條 本規(guī)范自2011年3月1日起施行。按照《中華人民共和國藥品管理法》第九條規(guī)定，具體實施辦法和實施步驟由國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定。

術語匯編（按漢語拼音排序）

1.包裝：待包裝產(chǎn)品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等。但無菌生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品的無菌灌裝，以及最終滅菌產(chǎn)品的灌裝等不視為包裝。（藥品GMP，正文第312條）

2.包裝材料：藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發(fā)運用的外包裝材料。（藥品GMP，正文第312條）

3.操作規(guī)程：經(jīng)批準用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件，也稱標準操作規(guī)程。（藥品GMP，正文第312條）

4.產(chǎn)品：包括藥品的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。（藥品GMP，正文第312條）

5.產(chǎn)品生命周期：產(chǎn)品從最初的研發(fā)、上市直至退市的所有階段。（藥品GMP，正文第312條）

6.成品：已完成所有生產(chǎn)操作步驟和最終包裝的產(chǎn)品。（藥品GMP，正文第312條）

7.重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。（藥品GMP，正文第312條）

8. 傳統(tǒng)發(fā)酵：指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如輻照或化學誘變）改良的微生物來生產(chǎn)原料藥的工藝。用“傳統(tǒng)發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是小分子產(chǎn)品，如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。（藥品GMP，原料藥附錄，第49條）

9.吹灌封設備：指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器，可連續(xù)進行吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）操作。（藥品GMP，無菌藥品附錄，第81條）

10.待包裝產(chǎn)品：尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產(chǎn)品。（藥品GMP，正文第312條）

11.待驗：指原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品，采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區(qū)分，在允許用于投料生產(chǎn)或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態(tài)。（藥品GMP，正文第312條）

12.單向流：指空氣朝著同一個方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續(xù)清除關鍵操作區(qū)域的顆粒。（藥品GMP，無菌藥品附錄，第81條）

13.動態(tài)：指生產(chǎn)設備按預定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。（藥品GMP，無菌藥品附錄，第81條）

14.發(fā)放：指生產(chǎn)過程中物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、文件、生產(chǎn)用模具等在企業(yè)內部流轉的一系列操作。（藥品GMP，正文第312條）

15.發(fā)運：指企業(yè)將產(chǎn)品發(fā)送到經(jīng)銷商或用戶的一系列操作，包括配貨、運輸?shù)?。（藥品GMP，正文第312條）

16. 返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。（藥品GMP，正文第312條）

17.放行：對一批物料或產(chǎn)品進行質量評價，作出批準使用或投放市場或其他決定的操作。（藥品GMP，正文第312條）

18.非無菌原料藥：法定藥品標準中未列有無菌檢查項目的原料藥。（藥品GMP，原料藥附錄，第49條）

19.非最終滅菌的無菌藥品：指部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的無菌藥品。（藥品GMP，無菌藥品附錄，第4條）

20.輔料：指生物制品在配制過程中所使用的輔助材料，如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。（藥品GMP，生物制品附錄，第57條）

21.復驗期：原輔料、包裝材料貯存一定時間后，為確保其仍適用于預定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗的日期。（藥品GMP，正文第312條）

22.高層管理人員：在企業(yè)內部最高層指揮和控制企業(yè)、具有調動資源的權力和職責的人員。（藥品GMP，正文第312條）

23.隔離操作器：指配備B級（ISO 5級）或更高潔凈度級別的空氣凈化裝置，并能使其內部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)。（藥品GMP，無菌藥品附錄，第81條）

24.工藝規(guī)程：為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項等內容。（藥品GMP，正文第312條）

25.工藝助劑：在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學或生物學反應的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。（藥品GMP，原料藥附錄，第49條）

26.供應商：指物料、設備、儀器、試劑、服務等的提供方，如生產(chǎn)商、經(jīng)銷商等。（藥品GMP，正文第312條）

27.關鍵質量屬性：指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質，應當有適當限度、范圍或分布，保證預期的產(chǎn)品質量。（藥品GMP，原料藥附錄，第49條）

28.回收：在某一特定的生產(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應質量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。（藥品GMP，正文第312條）

29.計算機化系統(tǒng)：用于報告或自動控制的集成系統(tǒng)，包括數(shù)據(jù)輸入、電子處理和信息輸出。（藥品GMP，正文第312條）

30.檢驗結果超標：檢驗結果超出法定標準及企業(yè)制定標準的所有情形。（藥品GMP，正文第312條）

31.交叉污染：不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。（藥品GMP，正文第312條）

32.校準：在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或實物量具所代表的量值，與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。（藥品GMP，正文第312條）

33.階段性生產(chǎn)方式：指在共用生產(chǎn)區(qū)內，在一段時間內集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對相應的共用生產(chǎn)區(qū)、設施、設備、工器具等進行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。（藥品GMP，正文第312條）

34.潔凈區(qū)：需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區(qū)域內污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。（藥品GMP，正文第312條）

35.警戒限度：系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準。（藥品GMP，正文第312條）

36.靜態(tài)：指所有生產(chǎn)設備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無操作人員在場的狀態(tài)。（藥品GMP，無菌藥品附錄，第81條）

37.糾偏限度：系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出可接受標準，需要進行調查并采取糾正措施的限度標準。（藥品GMP，正文第312條）

（未完待續(xù)）