青春期多囊卵巢綜合征病因研究進(jìn)展

張佳璐，傅 萍

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州310053； 2.杭州市中醫(yī)院中醫(yī)婦科，浙江杭州310007）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）自1935年由Stein和Leventhal首次報(bào)道，現(xiàn)已成為臨床常見的一種內(nèi)分泌代謝疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS是由下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)引起，以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高雄激素血癥（hyperandrogenemia，HA）、排卵障礙及多囊卵巢為特征的病理改變，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、多毛、痤瘡、肥胖、黑棘皮癥、卵巢增大及內(nèi)分泌激素改變等，遠(yuǎn)期常合并2型糖尿病、心血管疾病，增加腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生理及心理健康［1-2］。

PCOS發(fā)病率約為5%～10%，在無排卵的不孕癥患者中約占70%［3］。其發(fā)病可追溯到青春期，育齡期PCOS可能是青春期PCOS的延續(xù)［4］。本文圍繞青春期PCOS病因研究進(jìn)展作一綜述，希望有助于青春期PCOS的預(yù)防和診治。

1 胎兒起源學(xué)說

胎兒起源學(xué)說包括宮內(nèi)發(fā)育遲緩（intrauterine growth retardation，IUGR）和低出生體重（low birth weight，LBW）。

胎兒的生長(zhǎng)調(diào)控著腎上腺皮質(zhì)機(jī)能的初現(xiàn)，IUGR和LBW引起隨后的快速生長(zhǎng)導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)機(jī)能初現(xiàn)提前，增加了腎上腺和卵巢的雄激素合成，導(dǎo)致雄激素水平明顯升高。升高的雄激素可能異常啟動(dòng)了患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能的改變，出現(xiàn)IR及多囊性卵巢等病理改變［5］。

IUGR可使出生體重降低，對(duì)于LBW兒童，由于宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良，胎兒為保證在營(yíng)養(yǎng)缺乏的環(huán)境中存活，其體內(nèi)出現(xiàn)高胰島素血癥，同時(shí)影響胰島B細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)，使其分泌胰島素的能力受限，胰島素敏感性也降低。出生之后即使?fàn)I養(yǎng)充足，這種變化仍持續(xù)存在，機(jī)體需分泌更多的胰島素以補(bǔ)償胰島素敏感性的降低，從而使高胰島素血癥持續(xù)于兒童期，并于青春期逐漸加重；同時(shí)出生后的高熱量營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致了其代謝和內(nèi)分泌的紊亂，出現(xiàn)“少女綜合征”，以LBW、高胰島素血癥、脂質(zhì)和脂蛋白組成異常、體重正常及腎上腺功能早現(xiàn)后的無排卵、HA和多囊卵巢為特征［6］。研究顯示，與正常出生體質(zhì)量?jī)合啾龋琇BW兒胰島素敏感性下降，2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)病率增高，其成年后的排卵率也明顯降低［7-8］。有LBW史的人群不僅腎上腺皮質(zhì)機(jī)能初現(xiàn)提前的發(fā)病率增高，且PCOS、高胰島素血癥的發(fā)病率也有所增加。由此可推斷，IUGR和LBW可能是PCOS形成的最早危險(xiǎn)因子。

2 性早熟

性早熟包括陰毛初現(xiàn)提前（precocious pubarche，PP）和腎上腺皮質(zhì)機(jī)能初現(xiàn)提前（prematual adrenarche，PA）。

PP是指在8歲之前恥骨聯(lián)合區(qū)出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，是青少年發(fā)生PCOS的早期征象之一。陰毛初現(xiàn)依賴腎上腺分泌雄激素的水平，典型的陰毛初現(xiàn)是在青春期后伴隨著雌激素水平的升高而出現(xiàn)。PP的出現(xiàn)則由于體內(nèi)雄激素水平異常增高而導(dǎo)致。據(jù)統(tǒng)計(jì)，65%～85%的 HA 患者為 PCOS 患者［9］。付玉玲等［10］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明PP可能是PCOS的發(fā)病原因。

PA是指8歲以前出現(xiàn)陰毛和腎上腺雄激素水平升高，并排除真正青春期和腎上腺異常。腎上腺功能早現(xiàn)除發(fā)生在“少女綜合征”的LBW兒童外，部分出生體重正常者也可出現(xiàn)，其主要特征與PCOS相似，如月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、肥胖、多毛、黑棘皮癥、高胰島素血癥和胰島素抵抗等。

PP可以是PA過程中的一部分表現(xiàn)，也可以獨(dú)立存在。彭艷等［11］研究發(fā)現(xiàn)PP的患者有15%～20%發(fā)展為PCOS。

3 子宮激素內(nèi)環(huán)境假說

Franks S［12］研究表明恒河猴在胎兒期若處于高雄激素環(huán)境，出生后患PCOS的概率大大提高。Abbott D H等［13］實(shí)驗(yàn)證實(shí)暴露于雄激素過多環(huán)境的雌性動(dòng)物到成年易出現(xiàn)PCOS。另外，Sir-Petermann T等［14］指出胎兒暴露于過量雄激素環(huán)境下，可能導(dǎo)致胎兒男性化、永久改變LH分泌模式及降低胰島素的敏感性。由此可見，母體子宮內(nèi)高雄激素的環(huán)境，可增加胎兒出生后PCOS的患病率。

4 發(fā)育亢進(jìn)學(xué)說

發(fā)育亢進(jìn)學(xué)說認(rèn)為，PCOS可能是青春期的延續(xù)和擴(kuò)大，稱為“超青春期”或“青春期亢進(jìn)”。青春期由于生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）的分泌增多，降低了外周組織對(duì)胰島素的敏感性，刺激胰島素水平上升，存在生理性的IR，在某些條件下轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇訧R，持續(xù)到成年期，成為PCOS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

青春期PCOS患者主要臨床特征與青春期的生理變化存在許多相似之處，如：①月經(jīng)初潮1～3年內(nèi)大多無排卵周期，隨著下丘腦－垂體－性腺軸逐漸發(fā)育成熟，在青春期晚期建立排卵功能。②IR及代償性高胰島素血癥的存在。正常青春期少女出現(xiàn)生理性的IR，但糖耐量試驗(yàn)基本正常；而青春期PCOS患者不僅有IR，多數(shù)還存在糖耐量異常［15］。③雄激素分泌增多及高雄激素血癥的存在。正常青春期少女痤瘡主要散在分布于面部，毛發(fā)主要包括陰毛、腋毛等。而青春期PCOS患者痤瘡的發(fā)生率明顯升高，除面部較密集外，胸背部也較常見，常伴有皮膚粗糙、毛孔粗大等。多毛發(fā)生率也較正常青春期女性高，以性毛濃密、粗硬而長(zhǎng)、著色深為主，尤其是陰毛，呈男性分布，也分布于面部口周、乳周、下頜、臍下正中線、恥骨上、大腿根部、四肢等部位。④卵巢形態(tài)可見到卵巢多囊性變，但小卵泡數(shù)目不如PCOS多，而且隨著日后排卵的發(fā)生，小卵泡會(huì)日漸減少。⑤LH分泌量增加，使LH/FSH比值由＜1轉(zhuǎn)變?yōu)椋?。據(jù)此推測(cè)PCOS可能是青春期發(fā)育的病理性亢進(jìn)。

5 肥 胖

肥胖既是PCOS的一種臨床表現(xiàn)，又是導(dǎo)致PCOS的一個(gè)高危因素。肥胖與青春期PCOS的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸呈正相關(guān)，青春期體重過度增加可致各種潛在的IR和代償性高胰島素血癥［16］。流行病學(xué)資料顯示，隨著兒童期和青春期肥胖發(fā)生率的增高，青春期PCOS的發(fā)生率也有所增高。肥胖誘導(dǎo)的IR和繼發(fā)的高胰島素血癥是影響PCOS的獨(dú)立因素［17］。張亞杰等［18］研究發(fā)現(xiàn)肥胖與非肥胖PCOS患者在內(nèi)分泌、代謝方面存在差異，并指出這種差異造成臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，可能是PCOS早期發(fā)病的重要機(jī)制。

6 雄激素合成酶P450c17α功能亢進(jìn)

Rosenfield R L 等［19］研究提示 PCOS 時(shí)卵泡膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞含有雄激素合成酶P450c17α功能亢進(jìn)，尤其是17、20裂解酶活性亢進(jìn)，表現(xiàn)出17-羥孕酮、雄烯二酮及雌酮分泌增多，認(rèn)為細(xì)胞色素P450c17α調(diào)節(jié)失常可誘發(fā)PCOS。另有研究發(fā)現(xiàn)P450c17α功能亢進(jìn)引起的高雄激素血癥是由卵巢直接導(dǎo)致，而不是因腎上腺活動(dòng)影響卵巢功能而致［20］。

7 遺傳因素

PCOS很可能是一種復(fù)雜的遺傳病，它與單基因疾病不同，遺傳因素在發(fā)病方面并不起決定作用，需在環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)等外界因素作用下才會(huì)發(fā)病，至今仍沒有明確的證據(jù)表明與PCOS遺傳密切相關(guān)的基因。臨床上存在PCOS、肥胖、糖尿病、高血壓、男性禿頂家族史的女性患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示該病與遺傳因素有關(guān)。與PCOS發(fā)病易感性相關(guān)的基因有：①影響雄激素生成及作用的基因：芳香化酶（CYP19）基因［21］、細(xì)胞色素 450C 羥化酶（CYP21）基因［22］、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）基因［23］、雄激素受體（AR）基因［24］；②與胰島素敏感性相關(guān)的基因：胰島素受體（INSR）基因［25］、胰島素受體底物（IRS）基因［26-27］；③慢性炎癥相關(guān)基因：研究發(fā)現(xiàn)在中國(guó)的PCOS患者中存在著慢性非特異性炎癥，這些炎癥與IR、BMI及甘油三酯直接相關(guān)［28］。

8 環(huán)境因素

臨床上并非所有患PCOS的單卵雙胎的同胞均患此病，提示有非遺傳因素的作用。研究發(fā)現(xiàn)PCOS的發(fā)生率和病理生理表型具有明顯的種族差異性，這種差異性可能與飲食、生活方式等環(huán)境因素相關(guān)［29］。飲食在性激素代謝方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)ranks S［12］提出營(yíng)養(yǎng)可影響PCOS的臨床和生化表型，有研究指出高脂低纖維素飲食與雄激素水平相關(guān)；青春期患有貪食等飲食障礙的女性常發(fā)生PCOS；部分患者飲食過多、缺乏運(yùn)動(dòng)而導(dǎo)致肥胖，進(jìn)一步引起甚至加重PCOS的發(fā)生發(fā)展。

總之，青春期PCOS是由多種因素影響的持續(xù)無排卵狀態(tài)，包括IR、高胰島素血癥和HA等，常涉及多個(gè)系統(tǒng)。其病因復(fù)雜，可能與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低出生體重、性早熟、子宮激素內(nèi)環(huán)境、發(fā)育亢進(jìn)、肥胖、P450c17α功能亢進(jìn)、遺傳、環(huán)境因素等相關(guān)，但其確切病因尚未完全明了，相信隨著PCOS研究的不斷深入，對(duì)PCOS及青春期PCOS的具體病因?qū)⒛苓M(jìn)一步闡明，為該病的防治提供依據(jù)。

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