癌癥患者順鉑化療相關(guān)腎毒性的臨床進(jìn)展

錢 超綜述 陸清昀 張曉春審校

順鉑作為一線高效廣譜抗腫瘤藥物，是治療癌癥的最基礎(chǔ)藥物，被廣泛應(yīng)用，但順鉑是細(xì)胞毒性化合物，對癌細(xì)胞缺乏選擇性，易造成很多嚴(yán)重不良反應(yīng)[1-3]，急性腎損傷就是其中之一。許多患者由于順鉑化療的腎毒性而放棄使用，但患者的治療效果因此也受到影響。

1 順鉑作用和腎毒性機(jī)制

順鉑是順式二氯二氨合鉑(cis-dichlorodiam-minoplatinum，DDP)的簡稱，它是首個應(yīng)用于臨床的鉑類化療藥物，它的抗腫瘤作用非常強(qiáng)，主要作用于 DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，干擾 DNA復(fù)制，屬周期非特異性藥物[4]。但順鉑腎毒性的具體機(jī)制還不是很清楚，各機(jī)制影響因素眾多。

1.1 順鉑的轉(zhuǎn)運與代謝機(jī)制

順鉑主要通過膜轉(zhuǎn)運體向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。有研究表明，腎臟中有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體2(OCT2)[5-6]和銅離子轉(zhuǎn)運蛋白(CTR1)[7-8]與腎小管細(xì)胞攝入順鉑的過程有關(guān)。而有機(jī)陽離子反向轉(zhuǎn)運體(MATE1)與順鉑的泵出過程有關(guān)，它的表達(dá)，能夠介導(dǎo)鉑類藥物泵出腎小管細(xì)胞，以降低鉑在腎臟中的蓄積。有實驗發(fā)現(xiàn)[9]，MATE1將鉑泵出細(xì)胞的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于順鉑通過OCT2轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞的量，最終導(dǎo)致腎小管中順鉑大量聚集。

1.2 順鉑的腎毒性機(jī)制

順鉑所致的腎毒性主要為腎小管間質(zhì)損傷，血清肌酐水平升高，用藥后1 天腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)變性，第3～7 天出現(xiàn)壞死。順鉑腎毒性通過線粒體途徑和死亡受體途徑引起腎小管細(xì)胞的凋亡。

順鉑腎毒性的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，腎毒理學(xué)研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要與氧化應(yīng)激機(jī)制有關(guān)[10-11]。有研究表明，順鉑可引起血漿和腎皮質(zhì)巰基、谷胱甘肽過氧化物酶的減少，丙二醛的增高[12]。順鉑在水合代謝過程中有大量的氧自由基產(chǎn)生，這些自由基能導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并使膜蛋白功能受損，最終破壞核酸和染色體。

順鉑的腎毒性可能與腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。有研究顯示，順鉑可使腎臟 ER鈣泵的活性增加[13]，而鈣超載會引起細(xì)胞的代謝混亂。

1.3 順鉑腎毒性的相關(guān)信號傳導(dǎo)機(jī)制

順鉑進(jìn)入腎臟以后，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)而產(chǎn)生腎毒性。關(guān)于腎小管細(xì)胞凋亡的途徑有：死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑等，它們都依賴caspases 發(fā)揮作用[14]。

有研究顯示，順鉑進(jìn)入細(xì)胞后，主要影響細(xì)胞內(nèi)p53抑癌基因的表達(dá)，繼而影響該基因編碼的蛋白質(zhì)(p53)。順鉑在損傷細(xì)胞 DNA后，激活線粒體內(nèi)相關(guān)的應(yīng)答反應(yīng)，使p53蛋白磷酸化，繼而上調(diào)Bcl-2 家族前凋亡蛋白的表達(dá)，使線粒體外膜被破壞，細(xì)胞色素C、核酸內(nèi)切酶 G 被釋放出來，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡[15]。另外，在p53蛋白存在時，順鉑還可激活前凋亡基因 PIDD的表達(dá)，然后通過 caspase-2使凋亡因子 AIF 被釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16]。p21蛋白是蛋白激酶(cdk)抑制劑，在正常細(xì)胞中表達(dá)較少，但當(dāng)順鉑進(jìn)入細(xì)胞，并且損傷DNA后，p21基因被激活，使p21蛋白高表達(dá)。而順鉑引起的腎小管細(xì)胞凋亡與cdk活性成正相關(guān)，p21通過抑制cdk的活性，來抑制細(xì)胞凋亡。但正常情況下，cdk會使p21蛋白第78 位絲氨酸磷酸化，使p21蛋白失活[17]，這也是臨床上順鉑腎毒性發(fā)生率較高的原因之一。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的相關(guān)蛋白主要為caspase-12和 ER-iPLA2。順鉑進(jìn)入細(xì)胞后，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的細(xì)胞色素P450結(jié)合，進(jìn)而激活 caspase-12，誘發(fā)其發(fā)生氧化，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，有研究表明，給細(xì)胞轉(zhuǎn)染抗 caspase-12的抗體后，可顯著抑制細(xì)胞凋亡的過程[18]。

2 順鉑的劑量分析

順鉑化療，順鉑被吸收后，約90%順鉑要通過腎臟排泄，若腎功能正常，一般給藥6 h后即可排出15%～28%。血液中游離鉑有抗腫瘤活性，游離鉑與體內(nèi)蛋白結(jié)合后無抗腫瘤活性，且屬不可逆性結(jié)合，因此，順鉑的毒性主要與血漿中游離鉑的濃度有關(guān)，血漿游離鉑濃度越高對腎臟的損傷就越嚴(yán)重。

順鉑的腎毒性是有劑量依賴的，而順鉑的抗癌作用與其濃度成正相關(guān)。大劑量(50～120 mg)順鉑化療是目前治療惡性腫瘤最常用的方案。有文獻(xiàn)報道，高劑量順鉑化療，有100%患者出現(xiàn)腎毒性[19]。目前，國內(nèi)大多采用分次小劑量給藥，但臨床缺乏選擇及調(diào)整小劑量順鉑化療劑量的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。

3 順鉑的臨床應(yīng)用

近年來，許多臨床實驗研究探討了減少順鉑腎毒性的途徑。目前，臨床上如何切實有效地保證腫瘤患者的順鉑化療質(zhì)量，減輕腎毒性，更好地發(fā)揮順鉑的抗癌作用，已成為研究熱點。

3.1 通過水化處理減小腎毒性

一般順鉑給藥前應(yīng)充分水化，水化可增加尿量，降低腎小管中的順鉑濃度。同時患者需補(bǔ)充大量水分，保證液體入量1 000～2 000 ml，同時靜脈注射止吐劑，此時半小時后才能應(yīng)用順鉑。順鉑常溫難溶解，據(jù)報道，順鉑溶解要加熱至60 ℃且有足夠溶劑。抗氧化劑對抗順鉑引起的腎毒性已受到廣泛關(guān)注。將順鉑溶于高滲NaCl中靜脈滴注，也能減少腎毒性，因為，高氯液體能增加順鉑分子的穩(wěn)定性，抑制其在細(xì)胞中的水解。

3.2 聯(lián)合中藥減小腎毒性

據(jù)報道，中藥對減輕順鉑腎毒性的療效已為臨床證實。目前已被證實的有燈盞細(xì)辛、保元排毒丸、靈芝多糖、黃芪等。

燈盞細(xì)辛中含有燈盞花素，它是1種黃酮成分，有較強(qiáng)的抗氧化作用，對化學(xué)毒物引起的損傷有預(yù)防和保護(hù)作用[20-21]。 康紅鈺等[22]通過實驗證實燈盞花素與順鉑聯(lián)合應(yīng)用能降低血清Scr、BUN和腎皮質(zhì)MDA水平，提高SOD活性，進(jìn)而減輕順鉑的腎毒性。順鉑腎毒性的機(jī)制之一是使腎小管上皮細(xì)胞凋亡，而保元排毒丸對腎小管上皮細(xì)胞有一定的增殖作用，其可通過上調(diào)凋亡抑制基因bcl-2和阻止p53基因突變，來抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡[23]，進(jìn)而減少順鉑的腎毒性。靈芝多糖和黃芪都有清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化的作用，因此具有較好的抗腫瘤活性，對減輕順鉑所致的腎毒性有較好的作用。

除上述幾種外，李昱辰等[24]研究的姜黃素，張海蓮等[25]研究的枸杞多糖，李戈[26]研究的芎黃湯，張慧珠等[27]研究的葉黃素，楊桂染等[28]研究的加味黃連阿膠湯，韓靈敏等[29]研究的黃葵膠囊，等亦被證實具有減輕順鉑所致腎毒性的作用。

3.3 應(yīng)用拮抗劑減小腎毒性

硫代硫酸鈉(Sodium Thiosulfate)是臨床上經(jīng)常使用的1種拮抗劑，它通過巰基與順鉑進(jìn)行共價結(jié)合，進(jìn)而抑制順鉑的毒性，是1種競爭性抑制劑，但它同時會抑制順鉑的抗癌活性，所以，目前臨床上一般采用順鉑動脈注射，硫代硫酸鈉靜脈推注的方法。

3.4 應(yīng)用抗氧化劑減小腎毒性

目前常用的抗氧化劑有維生素A、C、E，谷胱甘肽等。甲巰咪唑和氨磷汀能清除體內(nèi)的自由基，所以也可減輕順鉑的腎毒性，鐵螯合劑對順鉑腎毒性有保護(hù)作用[30]。

3.5 其他減小腎毒性的物質(zhì)

鋅是膜蛋白的成分之一，人體內(nèi)的重要輔酶，它能影響細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)而影響脂質(zhì)氧化反應(yīng)，所以臨床使用醋酸鋅來減小順鉑腎毒性。有研究表明，L-精氨酸參與NO的合成，也有減小順鉑腎毒性的作用。

綜上所述，順鉑作為主要抗腫瘤藥物，在臨床上被廣泛利用，但其在殺死腫瘤細(xì)胞的同時亦損傷正常細(xì)胞，且伴有嚴(yán)重的腎毒性。目前人們正致力于解決在臨床化療過程中順鉑的腎毒性，其防護(hù)措施的研究也是近年來科研的熱點，特別是與其他一些藥物配合使用，是臨床上最常用的方法。但從分子、基因等方面徹底解決順鉑腎毒性的研究，還只停留在實驗階段，如與順鉑轉(zhuǎn)運過程有關(guān)的OCT2基因的表達(dá)，MAPK信號通路在順鉑腎毒性中的作用等等。

在順鉑腎毒性防護(hù)的臨床研究過程中，應(yīng)注意以下幾點：第一要保證順鉑順利到達(dá)腎臟，但又不能影響它的抗癌活性，即尋求特異性防護(hù)措施，比如制備以順鉑為彈頭的單克隆抗體，它不但對腫瘤具有高度選擇性，能將順鉑送到指定腫瘤部位。第二針對細(xì)胞凋亡過程的研究，要注重腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的區(qū)別，因為某些情況下，正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的凋亡信號分子是相同的，這樣如果抑制了腎小管正常細(xì)胞凋亡，則腫瘤細(xì)胞的凋亡也可能被抑制。第三，現(xiàn)階段的研究成果說明有關(guān)順鉑腎毒性機(jī)制是多方面的，各機(jī)制之間如何作用仍不明確，而且單純針對某一方面采取措施，只能起到部分作用。因此，要想達(dá)到理想腎毒性防護(hù)效果就需要徹底明確順鉑抗癌機(jī)制和腎毒性機(jī)制，然后有針對性地采取有效措施。

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