分子靶向治療在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

趙 睿綜述 常小紅審校

肺癌以發(fā)病率高、死亡率高、5年生存率低位居全球癌癥死亡原因的首位,而非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%～90%[1],其中腺癌約占38%[2]，已超過(guò)鱗癌成為最常見(jiàn)的病理類型。迄今為止非小細(xì)胞肺癌最有效的根治方式是外科手術(shù),然而約3/4患者初診時(shí)已處于癌癥晚期,失去了外科手術(shù)的機(jī)會(huì)。因此，含鉑兩藥化療是標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但其僅能使晚期非小細(xì)胞肺癌患者死亡率下降26%～32%，5年生存率<1%[3]。

近年來(lái),已發(fā)現(xiàn)一些分子的改變與腫瘤的發(fā)生機(jī)制有關(guān),如細(xì)胞增生因子、細(xì)胞粘附分子、基因金屬蛋白酶等,腫瘤的分子靶向治療即針對(duì)這些特定位置的治療,包括基因調(diào)控、抑制新生血管形成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、疫苗療法等。分子靶向治療的最大特點(diǎn)是安全性和耐受性極好，毒副作用輕微。

目前應(yīng)用于臨床的的分子靶向藥物主要是表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑和抗腫瘤血管新生藥物。近幾年也發(fā)現(xiàn)了許多新的腫瘤分子靶點(diǎn)，棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因就是其中較重要的一個(gè)。

1 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑

EGFR是1種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,是人類表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶4個(gè)家族成員之一,由28個(gè)外顯子組成，其編碼基因位于7號(hào)染色體短臂7p12-14區(qū)。EGFR通路活化后可引起一系列細(xì)胞反應(yīng),如細(xì)胞的增殖、分化,信號(hào)的傳導(dǎo),血管的形成及細(xì)胞凋亡的抑制等[4]。

EGFR突變只在非小細(xì)胞肺癌中被發(fā)現(xiàn),主要發(fā)生在肺腺癌、亞裔、女性及不吸煙患者中[5]，最多見(jiàn)的突變點(diǎn)位于外顯子19和21,占90%，稱為經(jīng)典型突變,其余10%為外顯子18、20的突變。EGFR高表達(dá)和腫瘤進(jìn)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。EGFR抑制劑通過(guò)可逆的抑制受體的催化活性、中斷生長(zhǎng)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng),突變陽(yáng)性的患者更敏感,有效率可高達(dá)80.0%[6-7]，代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼。

吉非替尼是1個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的分子靶向藥物。易瑞沙泛亞洲研究(Lressa Pan-Asia Study，IPASS)[8]中,入選人群為1 217名不吸煙或已經(jīng)戒煙的晚期肺腺癌患者,分別一線給予吉非替尼或卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療。入選患者中,EGFR突變率為59.7%。研究發(fā)現(xiàn),EGFR突變的患者,吉非替尼組相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療組平均生存時(shí)間更長(zhǎng)。

在A28-1007Ⅱ期臨床試驗(yàn)、BR.21Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，厄洛替尼單藥治療一線化療失敗的晚期NSCLC患者，緩解率分別為12.0%和9.0%。并且單獨(dú)分析亞洲患者發(fā)現(xiàn)，東方患者療效明顯優(yōu)于西方患者，緩解率可達(dá)18.9%，中位生存期13.6個(gè)月[9]。這些研究證實(shí)，厄洛替尼療效明確，耐受性良好。

EGFR的突變率在白種人和亞洲人群中分別為10.0%和40.0%,并且，IPASS 試驗(yàn)、WJTOG3405、日本東北部人群研究試驗(yàn)、Optimal 試驗(yàn)、EURTAC 試驗(yàn)等Ⅲ期臨床試驗(yàn)[10-14]均得出結(jié)論,對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者,EGFR抑制劑治療組相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療治療組無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng),副作用更少,生存質(zhì)量更高。

因此,對(duì)于已經(jīng)確診非小細(xì)胞肺癌的亞洲患者,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè),尤其是腺癌、不吸煙或已經(jīng)戒煙的患者。若基因突變陽(yáng)性,即應(yīng)進(jìn)行EGFR抑制劑治療。

2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑

VEGF是最強(qiáng)大的促血管生長(zhǎng)因子，在細(xì)胞中伴隨著腫瘤進(jìn)展水平逐漸增高,且在腺癌中的增高水平明顯高于鱗癌。VEGF家族由不同蛋白質(zhì)組成的,包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子[15]。

VEGF主要通過(guò)與VEGF受體(VEGFR)結(jié)合而發(fā)揮作用，如促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂,控制血管通透性和增加血管內(nèi)皮的生存等。VEGFR具有酪氨酸激酶活性，是在內(nèi)皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的,包括3種類型：VEGFR-1,VEGFR-2和VEGFR-3。目前應(yīng)用于臨床的VEGF途徑藥物主要有貝伐單抗和恩度。

貝伐單抗是重組人源化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的IgG1型單克隆抗體，2007年被批準(zhǔn)用于治療NSCLC。Heist等[16]和Adjei等[17]的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療治療復(fù)治晚期NSCLC，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.8和4.0個(gè)月，中位生存期分別為12.5和8.6個(gè)月，并得出結(jié)論，對(duì)于復(fù)治晚期NSCLC，貝伐單抗聯(lián)合化療療效肯定。AVAIL研究[18]及一項(xiàng)大型隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[19]結(jié)果均顯示：貝伐單抗聯(lián)合化療較單用化療可改善無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期，而其中貝伐單抗的劑量15或7.5 mg/kg無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Socinski等[20]的研究結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合化療一線或二線治療晚期腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者是安全的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血發(fā)生率低。因此，貝伐單抗療效明確，比較安全。

恩度是我國(guó)自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，可抗血管生成。一項(xiàng)全國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，恩度對(duì)化療后復(fù)發(fā)的晚期NSCLC顯示出一定的抗腫瘤作用，且安全性良好，并建議以7.5 mg/m2作為臨床常規(guī)劑量。韓寶惠等、唐志等、段浩青等做的研究[21-23]均顯示，恩度聯(lián)合化療方案較單用化療可改善晚期NSCLC的近期療效和生存期，且安全性良好。年來(lái)還有1種EGFR、VEGFR、RET信號(hào)通路多靶點(diǎn)抑制劑處于研發(fā)中-凡德他尼，但其對(duì)于晚期NSCLC的臨床療效尚存在爭(zhēng)議。陶玲等[24]做的關(guān)于凡德他尼治療NSCLC的mete分析顯示，相對(duì)于單用化療或其他1種靶向藥物，凡德他尼可提高晚期NSCLC的無(wú)進(jìn)展生存期、病情緩解率、疾病控制率，但總生存期和疾病穩(wěn)定率無(wú)改善。

3 棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)

EML4-ALK融合基因是2007年soda等[25]首次在1例62歲吸煙肺腺癌患者的手術(shù)切除標(biāo)本中檢測(cè)到的，由EML4編碼蛋白N-末端部分融合至ALK細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域重排而成，而導(dǎo)致酪氨酸激酶異常表達(dá)。EML4-ALK融合基因在未經(jīng)選擇的人群中陽(yáng)性率較低，1.5%～6.7%[26]。Inamura等和Wong等[27-28]均通過(guò)檢測(cè)大量樣本得出，EML4-ALK融合基因在年輕、不吸煙及EGFR、K-ras野生型的肺腺癌患者中陽(yáng)性率更高。代表藥物有克唑替尼。

克唑替尼于2011年被批準(zhǔn)上市，用于治療EML4-ALK融合基因表達(dá)陽(yáng)性的晚期NSCLC患者。Camidge等[29]和Shaw等[30]在2011年ASCO會(huì)議上公布的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，克唑替尼對(duì)EML4-ALK融合基因表達(dá)陽(yáng)性的晚期NSCLC無(wú)進(jìn)展生存期、中位有效時(shí)間較化療明顯增高；總生存率明顯改善。而Ⅱ期臨床試驗(yàn)PROFILE 1005初步結(jié)果也顯示，EML4-ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC能從克唑替尼的治療中明顯獲益。2012年ESM0年會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)PmnleA8081007的最新結(jié)果顯示，對(duì)于EML4-ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，克唑替尼組無(wú)進(jìn)展生存期和總有效率均明顯高于化療組。在此次年會(huì)上關(guān)于克唑替尼安全性和耐受性的專門(mén)報(bào)道顯示，克唑替尼能明顯改善肺癌相關(guān)癥狀及生存質(zhì)量。同時(shí)，2012年亞太肺癌大會(huì)上報(bào)告的A108 1005試驗(yàn)結(jié)果[31]顯示，克唑替尼對(duì)亞裔患者同樣能明顯改善肺癌相關(guān)癥狀及生存質(zhì)量。

4 其他分子靶向藥物

近年來(lái)開(kāi)發(fā)的新型分子靶向藥物還包括Src和SFKs抑制劑、組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、m-TOR抑制劑、CDK抑制劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF-IR)、蛋白激酶Ⅱ(CK2)、靶向caspase-9 RNA拼接遠(yuǎn)端機(jī)制等，都與非小細(xì)胞肺癌密切相關(guān)。因此，在未來(lái)幾年，我們將繼續(xù)看到分子靶向治療在非小細(xì)胞肺癌中更大的進(jìn)展。

綜上所述，近年來(lái)關(guān)于分子靶向治療的研究雖然取得了很大進(jìn)步，但是還有很多了解地并不透徹或未知的機(jī)制。分子靶向藥物提高了晚期或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者中某個(gè)特定群體的無(wú)進(jìn)展生存期和癥狀緩解率，和傳統(tǒng)化療相比，有更好的耐受性，更少的副作用。然而，大多數(shù)肺癌患者的總生存時(shí)間并未見(jiàn)明顯提高。如何根據(jù)每個(gè)患者自身的分子生物學(xué)改變(基因突變、DNA復(fù)制數(shù)量、體內(nèi)酶代謝水平、腫瘤標(biāo)志物改變)選擇個(gè)體化治療方案，且各個(gè)體化治療具體如何實(shí)施更有效，仍待進(jìn)一步研究。深入了解肺癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，充分綜合各相關(guān)學(xué)科的研究進(jìn)展，從肺癌發(fā)病機(jī)制的生理病理基礎(chǔ)出發(fā)，尋找新的抗肺癌作用靶點(diǎn)以及多靶點(diǎn)藥物將具有十分重要的意義。

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