藥品注冊研制現(xiàn)場核查常見問題（藥學研究原始記錄）分析

北京市藥品審評中心（100061）田曉娟 張?zhí)K 王藝霏 楊曉燕 王建嬌 陶林 馬書章 穆晗 陳寒梅 張雪 佟利家

《藥品注冊管理辦法》要求“申請人應當提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對全部資料的真實性負責”。作為配套的規(guī)范性文件，2008年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，規(guī)定應對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證，對原始記錄進行審查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。

原始記錄是申請人或其委托人進行了相應的研制工作的證據(jù)性文件，也是藥品研究機構(gòu)撰寫藥品申報資料的依據(jù)。申報資料中申請人或其委托人完成實驗工作所使用的物料、儀器設備，采用的實驗條件、實驗方法、操作步驟、實驗過程，觀察到的現(xiàn)象，測定的數(shù)據(jù)，得出的結(jié)果結(jié)論等均應在原始記錄中有記載和體現(xiàn)，是對原始記錄中記載的試驗內(nèi)容的總結(jié)與提煉。真實、規(guī)范、完整的實驗記錄是保證藥品研究結(jié)果真實可靠的基礎。只有客觀、準確、及時的記錄整個藥品研制的過程，真實地反映試驗過程和結(jié)果，研究軌跡清楚、可追溯，研究過程可重復，才能證明申報資料的真實性，才能保證其申報資料的數(shù)據(jù)準確、可靠。

2000年1月3日國家藥品監(jiān)督管理局為加強藥品研究監(jiān)督工作，保證藥品研究質(zhì)量，發(fā)布了《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》。明確藥品研究實驗記錄是指在藥品研究過程中，應用實驗、觀察、調(diào)查或資料分析等方法，根據(jù)實際情況直接記錄或統(tǒng)計形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料。基本要求是真實、及時、準確、完整，防止漏記和隨意涂改。

臨床前研究分為藥學研究和藥理毒理研究。2003年為提高藥物非臨床研究的質(zhì)量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性，保障人民用藥安全，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。藥理毒理研究尤其是安全性試驗，一般是在GLP實驗室完成的。由于在GLP實驗室認證和日常檢查中，對其研究記錄有嚴格的要求和審查，因此，其研究記錄一般比較規(guī)范。而藥學研究單位由于沒有類似這樣的準入限制和日常監(jiān)管，藥品注冊研制現(xiàn)場核查時經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些實驗室原始記錄存在規(guī)范性的問題，不符合對原始記錄的基本要求，有可能影響到試驗結(jié)果的準確和完整?，F(xiàn)將近年來，在藥學研制現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)的原始記錄中存在的問題以及產(chǎn)生的原因進行分析和總結(jié)。

1 存在真實性問題的記錄

2008年《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》發(fā)布前后，核查原始記錄，發(fā)現(xiàn)許多原始記錄基本是申報資料的“手抄本”，原始記錄與申報資料高度一致，沒有摸索和失敗的記錄，試驗數(shù)據(jù)高度重復，如批生產(chǎn)記錄，不同批次高度一致；溶出度、殘留溶劑檢查數(shù)據(jù)精密度極高。此類原始記錄一般存在惡意造假的情況，一般是試驗時只零散的記錄了一些數(shù)據(jù)，甚至根本沒有進行試驗，申報資料參照模板整理完后，按照申報資料抄寫原始記錄，根據(jù)需要，隨意的取舍，甚至編造試驗及數(shù)據(jù)。沒有篩選、摸索過程和試驗依據(jù)，沒有失敗的記錄。常常出現(xiàn)申報資料的信息量大于原始記錄，或者申報資料的內(nèi)容是正確的，而原始記錄是錯誤的情況。對于這類情況，在原始記錄核查中會通過對試驗可行性的審查、可疑數(shù)據(jù)的復查等，在現(xiàn)場進行確認，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在真實性問題，均按照不通過處理。

2 原始記錄不規(guī)范問題解析

除發(fā)現(xiàn)存在真實性問題的品種外，核查時還發(fā)現(xiàn)記錄不規(guī)范，不符合原始記錄基本要求的情況，存在準確性和完整性的問題。

2.1 造成原始記錄不規(guī)范的主要原因包括以下幾方面

2.1.1 事后謄寫 將物料量、測定數(shù)據(jù)、試驗結(jié)果等隨意記在一張紙上，或找一個臨時的本子記錄，試驗完成后再謄寫或整理實驗記錄。不僅有可能在謄寫過程中出現(xiàn)筆誤，增大了發(fā)生錯誤的幾率，造成結(jié)果不準確，出現(xiàn)申報資料與原始記錄不一致的情況；甚至還有可能參照實驗結(jié)果，向著自己主觀判斷的結(jié)果靠，給修改數(shù)據(jù)和現(xiàn)象“制造”了機會，造成偏差。

2.1.2 先試驗后記錄 液相、氣相等試驗，對樣品進行處理、進樣等，打出圖譜，幾天后，按照圖譜的信息寫試驗記錄，試驗記錄日期晚于圖譜日期。這樣有可能造成稱樣量、溶液體積、配制過程等數(shù)據(jù)的錯誤，影響最終結(jié)果。

（未完待續(xù)）