中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積的機制研究進(jìn)展

方晶 薛博瑜

·綜述·

中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積的機制研究進(jìn)展

方晶 薛博瑜

肝內(nèi)膽汁淤積是臨床常見病、多發(fā)病，其形成機制十分復(fù)雜，主要包括肝膽細(xì)胞膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)及功能異常、炎癥損傷、氧化應(yīng)激、肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常等多個方面。其中，肝膽細(xì)胞膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)及功能異常是主要發(fā)病機制，其他為次要發(fā)病機制。中醫(yī)藥可以通過多靶點、多途徑作用，針對主要發(fā)病機制的同時，兼顧次要發(fā)病機制，相互協(xié)同，從而在肝內(nèi)膽汁淤積治療方面取得顯著療效。本文從中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積的相關(guān)機制方面進(jìn)行綜述，并對目前中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積的機制研究進(jìn)行展望。

中醫(yī)藥； 肝內(nèi)膽汁淤積； 機制； 綜述

膽汁淤積是由于各種原因?qū)е履懼?、分泌和膽汁流減少所產(chǎn)生的一種臨床綜合征。臨床上，可將膽汁淤積按病因分為以下三種[1]：肝內(nèi)膽汁淤積(不伴有機械性膽流梗阻)、肝內(nèi)膽汁淤積(伴膽汁流機械性梗阻)、肝外膽管梗阻性膽汁淤積。肝內(nèi)膽汁淤積是指肝細(xì)胞和(或)毛細(xì)膽管膽汁分泌障礙，導(dǎo)致膽汁的生成障礙以及流動停滯或受抑,使正常分泌到膽汁中的物質(zhì)積于肝內(nèi)和血中，膽汁流入十二指腸減少或消失。其臨床表現(xiàn)為黃疸和皮膚瘙癢，或可出現(xiàn)黃色瘤、吸收不良和脂溶性維生素缺乏的癥狀，晚期可出現(xiàn)肝硬化，門脈高壓和肝功能衰竭[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏特效的治療方法，臨床療效不甚滿意。肝內(nèi)膽汁淤積屬于中醫(yī)“黃疸”的范疇，以身黃、目黃、小便黃為主癥，尤以目睛黃染為特征的疾患。大多醫(yī)家認(rèn)為濕、熱、瘀、毒為本病的病理因素，其病機演變多由濕熱熏蒸，蘊結(jié)肝膽，瘀阻血絡(luò)，脈道不通而致膽汁不循常道，或因熱毒入侵，耗傷營血，熏灼肝膽，膽液滲溢于肌膚，發(fā)為黃疸。近年來，中醫(yī)藥在治療肝內(nèi)膽汁淤積方面療效顯著，其內(nèi)在機制的研究不斷深入、完善，現(xiàn)將相關(guān)機制綜述如下。

1 調(diào)節(jié)肝膽細(xì)胞膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)

肝細(xì)胞是一種具有極性和分泌功能的上皮細(xì)胞，分基底面(血竇面)和頂面(膽小管面)，肝細(xì)胞基底面質(zhì)膜上有2個主要的膽汁成分?jǐn)z入系統(tǒng)[3]，即鈉離子依賴型和鈉離子非依賴型兩種形式，分別通過鈉離子—牛磺膽酸協(xié)同轉(zhuǎn)運多肽(sodium-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)和有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(organic anion transporting protein，OATP)，在Na+-K+-ATP酶等介導(dǎo)下，將血液內(nèi)的膽汁成分輸入到肝細(xì)胞中，其中NTCP主要介導(dǎo)結(jié)合膽汁酸的攝取[4]，OATP主要介導(dǎo)非結(jié)合膽汁酸及有機陰離子的攝取[5]，在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝后，膽汁酸可由肝細(xì)胞膽小管面ATP依耐型的膽鹽輸出泵(canalicular bile salt-export pump，BSEP)排入毛細(xì)膽管[6]，也可與多藥耐藥糖蛋白3(multidrug resistance-3P-Glycoprotein，MDR3)結(jié)合，通過易位從細(xì)胞溶質(zhì)轉(zhuǎn)移到毛細(xì)膽管[7]，而非膽汁酸的有機陰離子，包括內(nèi)生代謝產(chǎn)物、結(jié)合膽紅素及某些外源性的化合物等，通過膽小管面的多藥耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance-associated protein，MRP2)排入膽汁中[4-8]，最終將膽汁成分排入小腸，其中部分膽汁酸被回腸末端的小腸細(xì)胞頂側(cè)膜的鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運體(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)吸收，并進(jìn)入門靜脈循環(huán)，后又被肝細(xì)胞基底側(cè)膜上的NTCP重新攝取回肝細(xì)胞[9]。因此，當(dāng)肝細(xì)胞膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)生變化，可使肝細(xì)胞攝取與轉(zhuǎn)運功能失常導(dǎo)致膽汁淤積，膽汁中的膽汁酸可損害肝細(xì)胞膜及線粒體等[10]，引起肝細(xì)胞損傷及肝功能異常。

蘭紹陽等[11]分析茵陳蒿湯治療后肝內(nèi)膽汁淤積濕熱證大鼠肝組織中NTCP表達(dá)變化的規(guī)律，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能上調(diào)NTCP的表達(dá)來促進(jìn)膽鹽轉(zhuǎn)運，促進(jìn)膽汁排泄，減輕肝細(xì)胞的損害。羅琳等[12]發(fā)現(xiàn)高劑量芍藥苷可使膽汁淤積小鼠肝組織中還原型輔酶Ⅱ氧化酶4表達(dá)明顯減少，NTCP表達(dá)顯著上升，提示芍藥苷通過抗氧化減輕肝細(xì)胞損傷和增強肝細(xì)胞對血液中膽鹽的攝取，從而緩解膽汁淤積。周方等[13-14]認(rèn)為大黃素可調(diào)節(jié)肝臟NTCP、MRP3及與膽汁酸代謝相關(guān)的P-糖蛋白的表達(dá)，以減少膽汁酸在肝臟中的蓄積，對膽汁淤積型肝炎發(fā)揮保肝、退黃作用。

位于肝細(xì)胞竇膜的Na+-K+-ATP酶及Mg2+-ATP酶，可作為膽鹽及膽汁從血中進(jìn)入肝細(xì)胞動力，詹雪晶等[15]觀察到小葉黑柴胡中主要成分小葉黑柴莖葉胡總黃酮，可明顯提高肝內(nèi)膽汁淤積大鼠肝組織Na+-K+-ATP酶活性。有學(xué)者認(rèn)為雌激素可導(dǎo)致肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶及Mg2+-ATP酶活性下降[16-18]，程良斌等[19]發(fā)現(xiàn)，黛礬散及其各組分有促進(jìn)Na+-K+-ATP酶、Mg2+-ATP酶活性恢復(fù)正常，緩解雌激素性肝內(nèi)膽汁淤積。

研究表明，膽汁淤積時肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)控，由肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白mRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控所決定[20]，此過程中涉及到大量的肝細(xì)胞細(xì)胞核受體和其他配體激活的轉(zhuǎn)錄因子的參與，如：法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)、孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)[21]、組成性雄烷受體(constitutive androstane receptor，CAR)[22]、肝細(xì)胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor-1α，HNF-1α)等。唐志鵬等[23]發(fā)現(xiàn)茵梔黃可激活CAR促進(jìn)膽紅素的清除。有報道稱[24-25]旱蓮草、青蒿素可激活PXR受體的活性。

2 促進(jìn)膽紅素代謝

膽紅素是膽汁中重要成分，膽汁淤積時常會出現(xiàn)膽紅素的升高。膽紅素主要來源于衰老的紅細(xì)胞，紅細(xì)胞中的血紅蛋白降解珠蛋白、血紅素，血紅素轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素，膽綠素經(jīng)膽綠素還原酶作用形成非結(jié)合膽紅素，其被肝細(xì)胞攝取，在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處，經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶作用，轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素，通過膽小管面MRP2將結(jié)合膽紅素和其他有機陰離子(膽汁酸除外)主動排出進(jìn)入膽汁。當(dāng)各種原因?qū)е赂蝺?nèi)膽汁淤積時，可引起膽紅素代謝異常，從而出現(xiàn)血中膽紅素升高，甚至出現(xiàn)黃疸癥狀。

有學(xué)者[26]認(rèn)為赤芍能顯著改善乙肝黃疸患者紅細(xì)胞的通透性，增加紅細(xì)胞對低滲張力的抗性，減少膽紅素來源，消除肝臟疾病的不良副作用，從而起到退黃保肝作用。羅琳等[27]認(rèn)為大劑量赤芍總苷退黃降酶作用機制，可能與增加膽汁分泌量，增強肝微粒體氧化酶的活力，提高尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)膽紅素代謝等有關(guān)。趙營等[28]應(yīng)用酮洛酚作為工具藥，研究肝內(nèi)膽汁淤積模型大鼠肝細(xì)胞葡萄糖醛酸結(jié)合能力和葡萄糖醛酸結(jié)合物膽排泄情況，發(fā)現(xiàn)甘草酸、甘草次酸及苦參堿對肝內(nèi)膽汁淤積有良好的保護(hù)作用。

3 抑制炎癥損傷

位于肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞和腸道細(xì)胞的膜轉(zhuǎn)運體的功能相互協(xié)調(diào)，維持著膽汁形成，這些膜轉(zhuǎn)運體的功能與產(chǎn)生膽汁的數(shù)量和成分直接相關(guān)，并且在核內(nèi)轉(zhuǎn)錄受許多涉及膜的核受體超家族成員以及其它重要轉(zhuǎn)錄復(fù)合物成分的調(diào)節(jié)[29-30]。在炎癥反應(yīng)時，可釋放大量炎癥因子，如腫瘤壞死因子ɑ、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等，它們結(jié)合到肝、膽管細(xì)胞的受體上，通過相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，在基因和蛋白水平上降低肝膽膜轉(zhuǎn)運體表達(dá)[31]，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁淤積。

董偉等[32]發(fā)現(xiàn)龍膽瀉肝丸對α-萘異硫氰酸酯(α-naphthalene isothiocyanate，ANIT)誘導(dǎo)的膽汁淤積(類肝膽濕熱證)大鼠具有利膽保肝作用，其作用機制主要與其抑制白細(xì)胞黏附，降低膽管炎癥反應(yīng)，減輕膽管損傷，從而有利于膽汁排泄有關(guān)。鄭婷婷等[33]發(fā)現(xiàn)ANIT誘發(fā)的急性肝內(nèi)膽汁淤積大鼠肝組織細(xì)胞核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)表達(dá)增強，且大量表現(xiàn)為細(xì)胞核表達(dá)，予大黃浸液高、低劑量干預(yù)后，大鼠肝組織NF-κB表達(dá)及其下游炎性因子基因的轉(zhuǎn)錄顯著降低，從而減少炎性介質(zhì)的釋放，減輕了肝細(xì)胞損傷，緩解肝內(nèi)膽汁淤積。蔡丹莉等[34]通過實驗證明，中藥復(fù)方三黃柴術(shù)方能明顯抑制肝內(nèi)膽汁淤積大鼠肝組織中細(xì)胞間黏附分子1(intercelluar adhesion molecule-1，ICAM-1)過表達(dá)，降低血清炎癥因子ICAM-1、腫瘤壞死因子ɑ的水平，從而減輕肝細(xì)胞的損傷。

4 抑制氧化應(yīng)激

大量研究表明，膽汁淤積時肝臟內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激[35]。在膽汁淤積過程中，肝細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，其與細(xì)胞膜中的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，如丙二醛、4-羥基壬烯酸等，從而使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能改變，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。

黃延風(fēng)等[36]發(fā)現(xiàn)ANIT誘導(dǎo)幼鼠肝內(nèi)膽汁淤積模型后，其丙二醛水平明顯增高，總抗氧化能力明顯降低，經(jīng)大黃治療后肝臟丙二醛水平降低、總抗氧化能力增強，提示大黃能降低氧自由基產(chǎn)物、提高抗氧化損傷能力，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，起到保護(hù)肝細(xì)胞作用。周欣等[37]通過實驗也證實，大黃可以促進(jìn)膽汁分泌，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生。

所有細(xì)胞中都有多重抗氧化系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶等，它們能有效的解毒ROS，減輕脂質(zhì)過氧化。曹璐等[38]發(fā)現(xiàn)梔子柏皮湯能呈劑量依賴性的降低血清中轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平及肝組織中丙二醛含量，并能提高肝組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性。

5 其他

程良斌等[39]發(fā)現(xiàn)雌激素造模處理的大鼠肝細(xì)胞亞膜的微黏度明顯增高，膜流動性明顯降低，經(jīng)口投黛礬散及其組分明礬和青黛處理后，肝細(xì)胞亞膜的微黏度明顯下降，膜流動性則明顯回升，表明穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，維持細(xì)胞的膜流動性，可能是治療肝內(nèi)膽汁淤積的一個重要機制。劉萍等[40]認(rèn)為膽汁及膽汁酸的腸肝循環(huán)與胃腸道電生理有關(guān)，并通過實驗證明大黃能加快急性肝內(nèi)膽汁淤積大鼠胃腸消化間期移行性復(fù)合肌電活動周期的恢復(fù)，促進(jìn)胃腸道運動，加速膽汁成分的排泄，減少膽汁酸腸肝循環(huán)，從而減輕膽汁淤積的損害。

6 小結(jié)

肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生、發(fā)展是一個較為復(fù)雜的過程，目前尚不能完全明確其發(fā)病機制。但筆者認(rèn)為，肝膽細(xì)胞膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)、功能異常在肝內(nèi)膽汁淤積中起關(guān)鍵作用，是本病的主要發(fā)病機制，雖然炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常等也參與本病的發(fā)生發(fā)展，但并不是本病特異性病理改變，在脂肪肝、肝硬化等其他疾病中亦可出現(xiàn)，故屬于次要發(fā)病機制。因此，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)及功能是治療本病的關(guān)鍵，但多途徑、多機制干預(yù)，可提高療效。中藥的有效成分復(fù)雜，可通過多靶點、多途徑發(fā)揮作用，例如赤芍、大黃等既可以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)及功能，還能抑制炎癥損傷及氧化應(yīng)激，同時也調(diào)節(jié)膽汁的腸肝循環(huán)等。針對主要發(fā)病機制，同時兼顧次要發(fā)病機制，多途徑協(xié)同作用，這可能就是中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積療效的原因所在。

目前，對中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積的機制研究已取得一定成績，但也存在一些問題，如：實驗動物造模方法單一，不能體現(xiàn)中醫(yī)證的差異；中藥成分復(fù)雜，明確具體有效成分較困難；實驗研究思路、方法相對滯后，難以明確藥物作用機制等。因此，進(jìn)一步研究應(yīng)注意：(1)應(yīng)用多種實驗方法進(jìn)行動物造模，并注意造模方法及周期與中醫(yī)證的關(guān)系，進(jìn)行病證結(jié)合動物模型的大膽探索；(2)借助現(xiàn)代科技手段，特別是分子生物學(xué)技術(shù)，從分子水平揭示中藥多機制、多靶點作用，以期待明確中醫(yī)辨證與各作用機制間的關(guān)系。在臨床治療方面，充分利用現(xiàn)代檢查技術(shù)如肝功能檢查、B型超聲診斷、逆行胰膽管造影、磁共振膽管成像等，與其他疾病相鑒別，以明確肝內(nèi)膽汁淤積診斷，同時注重中醫(yī)辨證，重視辨病與辨證相結(jié)合，揚長避短，優(yōu)勢互補，提高療效。

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(本文編輯：董歷華)

ProgressonthemechanismsoftreatingintrahepaticcholestasiswithTCMtherapy

FANGJing，XUEBo-yu.

ThefirstClinicalMedicalCollege,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210029,China

XUEBo-yu,E-mail：xueboyu9502@sina.com

Intrahepatic cholestasis is a common disease. The formation mechanisms of this disease is complex. It includes abnormal expression and function of transport protein relevant of hepatobiliary cell membrane, damage of inflammation, oxidative stress, abnormal construction of hepatocyte. In these mechanisms, the first one is major pathogenesis, and others are secondary pathogenesis. Traditional Chinese medicine gained a significant effect in the treatment of intrahepatic cholestasis through multi-target, multi-channel effects, which aimed at major pathogenesis and secondary pathogenesis. This paper reviewed treatment mechanisms of traditional Chinese medicine on intrahepatic cholestasis in order to give a commentary on prevenient research and made prospect for the future.

Traditional Chinese medicine; Intrahepatic cholestasis; Mechanism; Review

南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)優(yōu)勢學(xué)科開放課題(YS2012ZYX103)

210029 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院[方晶(碩士研究生)、薛博瑜]

方晶(1988- )，2011級在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科肝病學(xué)。E-mail：fangjingzsj@126.com

薛博瑜(1957- )，博士，教授。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科肝病學(xué)。E-mail：xueboyu9502@sina.com

R256.4

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2014.03.021

2013-11-01)