非酒精性脂肪性肝病與腸道菌群失調(diào)新觀點

孫露綜述，魯曉嵐審校

非酒精性脂肪性肝病與腸道菌群失調(diào)新觀點

孫露綜述，魯曉嵐審校

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）在世界范圍內(nèi)患病率逐漸升高，“二次打擊學(xué)說”發(fā)病機制已經(jīng)被認可，但是具體的病理生理學(xué)發(fā)病機制還不完全清楚。近期，已有大量研究的新觀點來解釋腸道菌群在NAFLD發(fā)病機制中的作用，包括調(diào)節(jié)腸粘膜通透性、低水平炎癥反應(yīng)和免疫平衡，調(diào)節(jié)飲食膽堿代謝，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和增加細菌產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇等。這些因素在分子水平上解釋了腸道菌群如何促發(fā)NAFLD的發(fā)生，并進一步誘導(dǎo)其向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）進展。

非酒精性脂肪性肝病；腸道菌群；脂多糖

腸道菌群是一個巨大的體內(nèi)代謝器官，大約由1014種微生物組成，是人類基因的100～400倍。相關(guān)數(shù)據(jù)表明腸道菌群對健康有重要影響，其產(chǎn)生的酶類大約有35%可為人體所利用，形成共有營養(yǎng)、協(xié)同免疫、促進生長代謝和生物拮抗等作用。最近有研究證明腸道菌群在相關(guān)代謝性疾?。ㄈ缫葝u素抵抗和2型糖尿?。┑倪M展中起到直接作用，例如發(fā)現(xiàn)肥胖患者與瘦人相比，腸道內(nèi)含擬桿菌較少而厚壁菌較多，且腸道菌群直接影響腸道內(nèi)容物中熱量的獲得比率和脂肪的儲存[1]。本文就最近腸道菌群在非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）患者中的組成和病理生理學(xué)發(fā)病機制進展進行綜述，著重表述脂肪肝和腸道菌群間有待論證的分子機制。

1 NAFLD的發(fā)病機制

NAFLD是一種很常見的疾病，在普通人群中的發(fā)病率為16%～30%，而在肥胖患者中的發(fā)病率達到50%～90%，其中有多于1/3的人表現(xiàn)為NASH。NAFLD的診斷依賴于組織學(xué)，表現(xiàn)為一個廣泛的疾病譜病變，從脂肪變性開始，即肝細胞中甘油三酯聚積而沒有其他肝臟疾病和酒精攝入。一些患者也會發(fā)展到肝細胞損傷，比如氣球樣變和炎癥浸潤，稱為NASH；伴或不伴膠原纖維沉積（纖維化）進而導(dǎo)致肝硬化，嚴重時可導(dǎo)致肝癌。

關(guān)于NAFLD的發(fā)病機制，“二次打擊”學(xué)說被提出來解釋肝臟改變分期的進程，第一次打擊主要因為肥胖和胰島素抵抗肝細胞脂肪沉積，第二次打擊只在部分病人中出現(xiàn)，使得脂肪變性向NASH轉(zhuǎn)變。一些因素參與NAFLD的病理生理學(xué)發(fā)病機制，包括氧化應(yīng)激、系統(tǒng)炎癥介質(zhì)和慢性間斷性缺氧。最近研究表明因為在大多數(shù)患者中肝臟單純脂肪變性是一個良性過程，NASH可能是一個有著不同的發(fā)病機制的獨立疾病，許多打擊特別是腸道和脂肪組織產(chǎn)生的因子可能與肝臟炎癥獨立相關(guān)并最終致病[2]。

也有相關(guān)數(shù)據(jù)表明NAFLD與心血管疾病患病增加有關(guān)，一些小樣本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD不僅能夠獨立于其他普通的危險因素和代謝綜合征的其他組分而增加心血管疾病的風(fēng)險[3]，而且能增加相關(guān)疾病的死亡率[4]。然而至今還沒有肯定有效的方法緩解NASH，因此尋找新的NASH發(fā)病機制例如腸道菌群，可以為預(yù)防及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點指出新的研究方向。

2 腸道菌群在NAFLD發(fā)病機制中的作用

一些證據(jù)表明腸道菌群和肝臟之間存在密切的聯(lián)系。從解剖結(jié)構(gòu)上看，肝臟通過門靜脈收納腸道70%的血液，所以它既是抵抗腸道來源抗原的第一道屏障也是暴露于腸源性毒素最多的器官，比如腸道細菌和細菌產(chǎn)物。在動物和人體實驗中腸道菌群和NAFLD進展之間的關(guān)系都有體現(xiàn)。Backhed et al人在實驗中發(fā)現(xiàn)給無菌小鼠體內(nèi)植入普通小鼠的結(jié)直腸菌群，15天后其中60%出現(xiàn)身體脂肪增加且肝臟甘油三酯的含量增加兩倍以上[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)在小腸旁路術(shù)后患者NASH病情進展與小腸細菌過度生長之間存在平行關(guān)系，并且服用抗生素（甲硝唑）后肝臟脂肪變性減輕[6]，表明腸道菌群在NAFLD中的始動作用。

總結(jié)近年來新的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群增加肝臟脂肪沉積和促進NASH進程的機制為：通過從食物中攝取更多能量導(dǎo)致肥胖；調(diào)節(jié)腸粘膜通透性、低水平炎癥反應(yīng)和免疫平衡；調(diào)節(jié)飲食膽堿代謝；調(diào)節(jié)膽汁酸代謝；增加細菌產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇。

2.1 LPS和Toll樣受體-4（toll-like receptor-4，TLR-4）信號通路許多動物模型發(fā)現(xiàn)LPS–TLR-4信號活化與胰島素抵抗和NASH密切相關(guān)。Cani et al人首先發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)小鼠4周高脂飲食是怎樣導(dǎo)致其血漿中LPS濃度輕度升高，并定義其為“代謝性內(nèi)毒素血癥”，因為這種升高比敗血癥引起的內(nèi)毒素血癥低10～50倍[7]；且給小鼠輸注4周LPS后其表現(xiàn)與喂養(yǎng)高脂飲食相似，即胰島素抵抗增加、肝臟甘油三酯增多和脂肪組織炎癥反應(yīng)。關(guān)于TLR-4缺失小鼠的研究也證實TLR-4是肝臟脂肪沉積和NASH進展的必要因素[8]。肝臟星形細胞在內(nèi)毒素相關(guān)的引起肝臟炎癥級聯(lián)反應(yīng)中也起到重要作用，因為它被證明是TLR-4通過轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β）信號途徑促使纖維化的靶點[9]。

細菌和宿主在腸道粘膜的相互作用是固有免疫和獲得性免疫反應(yīng)保護宿主和維持腸道穩(wěn)態(tài)的原因，NAFLD和其它胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)都與固有免疫激活相關(guān)，而腸道菌群參與整個宿主免疫的發(fā)展和穩(wěn)態(tài)[10]。這需要特殊的識別受體，包括Toll樣受體和NOD樣受體，它們可以識別高度保守的細菌分子即病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMPs），而內(nèi)生性產(chǎn)物是由損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）的形式識別。TLRs傳遞PAMPs和DAMPs、啟動固有免疫反應(yīng)、通過信號級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致促談因子活化，例如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白介素-6（interleukin，IL-6），IL-8，IL-12[11]。PAMP中研究最多的是LPS，它是格蘭陰性細菌細胞膜的主要成分、是內(nèi)毒素的活性成分。后者通過與脂多糖綁定蛋白（Lipopolysaccharide binding protein，LBP）結(jié)合，再與CD14結(jié)合，形成LPS–LBP–CD14復(fù)合物激活TLR-4，呈遞給Kupffer細胞（肝內(nèi)的巨噬細胞），啟動必要的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，包括應(yīng)激活化的和分裂素活化的蛋白激酶、JNK途徑、p38、干擾素調(diào)控因子3和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）途徑[12]，NF-κB向細胞核移位又會導(dǎo)致TNF-α和IL-1β等許多因子的基因活化，其他細菌內(nèi)毒素比如肽聚糖也可通過NOD1受體有助于激活促炎因子級聯(lián)反應(yīng)[13]。人體研究發(fā)現(xiàn)患NASH成人和兒童內(nèi)毒素水平增高，且內(nèi)毒素增高水平與疾病的嚴重程度相關(guān)[14]。這說明慢性內(nèi)毒素血癥是一種“肝毒素”，在誘導(dǎo)肝臟炎癥、纖維化和胰島素抵抗中起到非常重要的作用。

2.2 腸粘膜通透性改變和小腸細菌過度生長腸道上皮細胞起到介導(dǎo)腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)的核心作用，腸道上皮細胞之間的緊密連接起到保持腸粘膜完整的重要作用。已有研究證明NASH與小腸細菌過度生長和腸粘膜通透性增高相關(guān)，Miele 等人首先提出在通過肝組織活檢證實35名NAFLD患者體內(nèi)腸粘膜通透性增高和緊密連接改變，并且腸粘膜通透性和小腸細菌過度生長的患病率與脂肪變性的嚴重程度相關(guān)[15]。Wigg et al人發(fā)現(xiàn)有50%的NASH患者存在小腸細菌過度生長，而在對照組中只有22%[16]。最近Gabele等人發(fā)現(xiàn)了受損的腸道屏障與肝臟纖維化和炎癥之間的新觀點[17]。他們給C57BL/6小鼠喂食高脂飲食制造NASH模型，然后將它們暴露于1%的右旋硫酸鈉（這樣的暴露會導(dǎo)致腸道上皮細胞受損）中觀察結(jié)果。發(fā)現(xiàn)結(jié)合了高脂飲食和右旋硫酸鈉組的小鼠不僅僅脂肪性肝炎加重了，還能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生纖維化。這些結(jié)果都表明打破細菌和宿主間在腸道粘膜水平的穩(wěn)態(tài)不僅能導(dǎo)致腸道屏障改變，還能促使腸道菌群向肝臟循環(huán)中移位進而造成肝損傷[18]。然而，移位菌群的性質(zhì)和種類還需研究。

2.3 膽堿代謝改變膽堿是一種重要的細胞膜的磷脂組成成分，也是肝臟脂肪代謝中關(guān)鍵成分，由極低量的脂蛋白裝配而成。膽堿缺乏飲食會導(dǎo)致肝臟脂肪變性，這是因為膽堿的輸注是可逆的。細菌的代謝產(chǎn)物可以催化飲食中膽堿向毒性代謝產(chǎn)物（二甲胺和三甲胺）轉(zhuǎn)變，肝臟攝入這些胺類并且將它們轉(zhuǎn)變?yōu)槿装?N-氧化物會導(dǎo)致肝臟炎癥[19]。Volynets 等人發(fā)現(xiàn)在膽堿缺乏時人類糞便中變形菌的水平和肝臟中脂肪改變直接相關(guān)[20]，這說明腸道菌群失調(diào)可以通過降低膽堿和增加毒性甲胺類的水平促進NASH進展[21]。

2.4 調(diào)節(jié)膽汁酸代謝膽汁酸是膽汁的主要組成成分，分泌進入十二指腸起到乳化脂溶性營養(yǎng)物質(zhì)促進其消化和吸收的作用。膽汁酸也有較強的抗菌活性，可通過與細胞膜的磷脂作用損傷細菌細胞膜[22]。最近有研究發(fā)現(xiàn)飲食中的脂肪（尤其是飽和脂肪）通過使宿主膽汁酸的成分改變，可以顯著地改變腸道菌群的組成并導(dǎo)致失調(diào)[23]。膽汁酸是G-蛋白偶聯(lián)受體（TGR5/Gpbar-1）的配體，也能激活核受體比如FXR（NR1H4）。所以腸道菌群也可通過FXR（farsenoid X receptor）調(diào)節(jié)膽汁酸代謝。Dekaney等人發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，回盲部切除后的小鼠FXR無效并且無菌小鼠不能表達調(diào)控膽汁酸轉(zhuǎn)運的基因[24]。FXR和它的下游靶點在調(diào)控肝臟脂質(zhì)新生、極低密度脂蛋白甘油三酯輸出和血漿甘油三酯轉(zhuǎn)化中起到關(guān)鍵作用[25]，還可通過刺激胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌及綁定TGR5刺激膽汁酸進而促進血糖穩(wěn)態(tài)[26]；使用TGR5激動劑同樣能降低血漿和肝臟甘油三酯水平從而減輕肝臟脂肪變性[27]。因此通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和FXR/TGR5信號傳導(dǎo)，腸道菌群可以直接促進NAFLD的進程[28]。2.5細菌代謝產(chǎn)生的肝毒性物質(zhì)-乙醇細菌代謝產(chǎn)生許多潛在肝毒性產(chǎn)物比如乙醇、酚類、氨類，這些都通過門靜脈循環(huán)進入肝臟，激活Kupffer細胞并且刺激其產(chǎn)生含氮的氧化物和細胞因子。乙醛和乙酸是乙醇最主要的兩種代謝產(chǎn)物。然而乙酸是脂肪合成的底物，乙醛可以導(dǎo)致活性氧自由基（reactive oxide species，ROS）的形成，其都被包括在腸道屏障功能破壞導(dǎo)致肝臟損傷和NASH的“二次打擊”機制中。Zhu et al人研究合并NASH和不合并NASH的肥胖患者和健康兒童，發(fā)現(xiàn)在沒有酒精攝入的情況下NASH兒童的腸道菌群中產(chǎn)生酒精的細菌增加、血中乙醇濃度增加[29]。他們還發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌（產(chǎn)乙醇的主要細菌）是NASH患者和不合并NASH的肥胖患者間主要不同的菌種。內(nèi)生性乙醇在ROS的產(chǎn)生并導(dǎo)致肝臟炎癥的作用已被確認，這也參與了腸道粘膜通透性增加[30]。

3 NAFLD治療的新靶點-調(diào)節(jié)腸道菌群

益生菌是活的共生微生物，其數(shù)量繁多，對宿主健康起到有益作用。益生菌已經(jīng)被證明是一種保護慢性肝臟損傷的治療方法，因為其能阻止細菌移位和侵入上皮細胞、抑制細菌粘附粘膜表面、產(chǎn)生抗菌多肽、降低炎癥反應(yīng)和增強宿主免疫。市面上最主要的益生菌是乳酸桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌，雖然這方面的文獻是大規(guī)模的，仍然很難得出益生菌對NAFLD的真實作用。因為不同的動物模型和細菌菌株檢驗研究是不同的，腸道菌群的數(shù)目總是超過可調(diào)控的益生菌的數(shù)目，并且益生菌實驗總會受到人類微生物基因組、飲食和遺傳性的干擾。一些動物實驗證明益生菌能減緩NASH的進展，最常研究的是VSL#3混合物。首先給肥胖小鼠喂養(yǎng)4周高脂飲食，再用VSL#3治療，發(fā)現(xiàn)肝臟組織學(xué)病變改善、肝臟脂肪酸含量降低、血清轉(zhuǎn)氨酶水平降低[31]。Ma 等人發(fā)現(xiàn)VSL#3能通過阻止高脂飲食引起的自然殺傷T細胞消耗，從而減輕胰島素抵抗和肝臟脂肪變性[32]。乳酸桿菌對NAFLD有一定的保護作用，然而最進一項Meta分析指出特定菌種（L.酵母菌）與體重增加相關(guān)[33]。益生菌有一些抗炎效果，可使NAFLD獲得臨床益處。人體實驗初步數(shù)據(jù)得出NAFLD患者口服VSL#3 2～3個月，肝臟酶、TNF-α和氧化應(yīng)激指標(biāo)都有所好轉(zhuǎn)[34]。近期一項隨機雙盲對照試驗表明兒童和成人服用益生菌后肝臟轉(zhuǎn)氨酶都明顯下降[35]，這些結(jié)果都能很好的證明使用益生菌治療NAFLD的潛在有益作用。然而，益生菌的作用還需要多因素Meta分析和大規(guī)模隨機試驗結(jié)果來證明。

益生元是不可消化但可刺激有益菌（特別是乳酸桿菌和雙歧桿菌）的生長和活性的碳水化合物。乳果糖是常用的益生元，已被證明能通過增加雙歧桿菌數(shù)量減輕肝病患者癥狀。其他益生元包括菊粉型果聚糖可以根據(jù)聚合程度不同分化為長鏈和短鏈，如低聚果糖、果糖-低聚糖。在一些動物NAFLD實驗?zāi)Ｐ椭校途酃呛凸?低聚糖被證明能減輕肝臟脂肪變性發(fā)展[36]。潛在作用機制包括減少脂肪酸重新合成、通過調(diào)節(jié)腸道多肽（GLP-1和PYY）減輕體重、減少炎癥和促炎細胞因子（TNF-α、IL-6）、改善血糖調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)腸道菌群和改變揮發(fā)性有機物[37]。近期Daubioul et al人通過使7名NASH患者服用低聚果糖8周發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)肝臟酶和胰島素血癥水平均降低，此結(jié)果能較好說明益生元的作用[38]。然而關(guān)于益生菌在NAFLD中作用的人體實驗還缺乏。

4 結(jié)語

腸道細菌種類和數(shù)量的變化及代謝性或營養(yǎng)性等危險因素可導(dǎo)致腸粘膜通透性增高和腸道菌群移位，并且可以轉(zhuǎn)錄激活肝臟各種各樣的促炎基因和細胞因子；LPS暴露于肝臟相當(dāng)于肝毒素，誘導(dǎo)早期多形核細胞的聚集和急性炎癥反應(yīng)；腸道菌群產(chǎn)生乙醇、氨和乙醛在肝臟代謝并且控制Kupffer細胞的活性和細胞因子的產(chǎn)生；通過NF-kB中介機制，Kupffer細胞啟動釋放細胞因子比如TNF-α，激活特殊的細胞內(nèi)途徑，通過蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)激活凋亡信號。所以，腸道菌群可通過多種途徑影響NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，益生菌、益生元可通過多種機制延緩NAFLD的進程，使用影像學(xué)和組織學(xué)評價療效的大規(guī)模隨機臨床實驗仍需驗證。

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（收稿：2013-10-20）（校對：張駿飛）

Perspectives in gut microbiota in non-alcoholic fatty liver diseases

Sun Lu，Lu Xiaolan.Department of Gastroenterology，Second Affiliated Hospital，Jiaotong University School of Medicine，Xi’an 710004，Shaanxi Province，China

Non-alcoholic fatty liver diseases（NAFLD）has an increasing worldwide prevalence.A‘two-hit’mechanism has been accepted，however，its pathogenesis remains to be clarified.Recently，some new findings about gut microbiota in NAFLD have emerged.It might be involved in gut permeability，low-grade inflammation and immune inbalance，and it is believed that it modulates dietary choline metabolism，regulates bile acid metabolism and produces endogenous ethanol.All of these factors are molecular mechanisms by which the microbiota can induce NAFLD or has some roles in the process from NAFLD to overt nonalcoholic steatohepatitis.This review summarizes the main literature findings about the relationships between gut microbiota and NAFLD.

Non-alcoholic fatty liver diseases；Gut microbiota；Lipopolysaccharide

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.035

710004西安市西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

孫露，女，24歲，碩士研究生。E-mail：sunlu19890717@163.com

魯曉嵐，E-mail：xiaolan_lu@163.com