2010版GMP實施后潔凈室設計風量的探討

楊 毅 云南化工設計院有限公司 昆明 650041

問題探討

2010版GMP實施后潔凈室設計風量的探討

楊 毅*云南化工設計院有限公司 昆明 650041

通過對2010版GMP潔凈度級別的分析，結(jié)合國內(nèi)外文獻對潔凈區(qū)凈化的理論研究，提出了工程設計中潔凈室設計風量的取值方法。

潔凈區(qū) 換氣次數(shù) 不均勻分布計算 擴大主流區(qū)

GMP(Good Manufacturing Practice良好生產(chǎn)規(guī)范)是一種特別注重制造過程中產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的管理制度，是應用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標準。

世界上第一個國家級的食品藥品管理機構(gòu)是美國食品藥品管理局(FDA-Food and Drug Administration)。1963年FDA制定了藥品的良好生產(chǎn)規(guī)范(GMP)，并于1964年開始實施。1969年世界衛(wèi)生組織(WHO)要求各會員國政府制定實施藥品GMP制度，以保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

我國第一部GMP頒布于1988年，1992、1998年分別進行了修訂。2011年3月1日，中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》(以下簡稱2010版GMP)正式施行。

我國GMP中規(guī)定：應根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。

2010版GMP結(jié)合我國的實際情況，涵蓋了歐盟、美國FDA和WHO對GMP的基本要求，其中硬件方面參照歐盟標準，軟件方面參考美國FDA標準，其嚴格程度為中國制藥史上之最。新版GMP的高標準主要體現(xiàn)在潔凈度級別和軟件管理兩方面。在硬件方面，潔凈度級別是核心，各潔凈級別之間壓差梯度比原標準有所提高。

1 2010版GMP對凈化空調(diào)的系統(tǒng)要求

無菌制劑是藥品中風險最大的劑型，主要包括大輸液、凍干粉針和水針等。2010版GMP對無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境提出了更高的要求，專設了無菌藥品的附錄，對潔凈度級別及監(jiān)測提出了新的要求。

2010版GMP明確提到，潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準，即在生產(chǎn)設備按預定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)下也必須達標。生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘(指導值)自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的“靜態(tài)”標準。相比98版GMP增加了“動態(tài)”達標的要求。

2010版GMP規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10Pa。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻?。?8版GMP的要求是不低于5Pa。

關于潔凈區(qū)分級，98版GMP是分為100級、1萬級、10萬級和30萬級四個級別，2010版GMP分為與歐盟標準相當?shù)腁級、B級、C級和D級四個級別。相比98版GMP潔凈度要求提高了。

這些新的標準都對制藥企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)和滅菌設備提出了更高的要求。同時對HVAC系統(tǒng)的設計、驗證也給予了新的挑戰(zhàn)。

2010版GMP每個級別的潔凈度都分別規(guī)定了“靜態(tài)”和“動態(tài)”的空氣懸浮粒子標準。以每立方米≥0.5微米的懸浮粒子最大允許數(shù)為例說明如下：

(1) A級：靜態(tài)3520(相當于98版GMP的100級)，動態(tài)3520。

(2) B級：靜態(tài)3520，動態(tài)352000(相當于98版GMP的1萬級)。

(3) C級：靜態(tài)352000，動態(tài)3520000(相當于98版GMP的10萬級)。

(4) D級: 靜態(tài)3520000，動態(tài)不作規(guī)定 。

A級潔凈度級別最高，應用于高風險操作區(qū)，需要設置單相流系統(tǒng)才能達環(huán)境要求，其投資和運行成本都很高。

C和D級潔凈度級別較低，應用于重要程度較低的潔凈操作區(qū)。一般設置非單相流系統(tǒng)即可。

B級應用于A級區(qū)所處的背景區(qū)域。其特點是靜態(tài)潔凈度和動態(tài)潔凈度的級別差距大。如何確定B級潔凈區(qū)的氣流形式，是整個凈化空調(diào)系統(tǒng)的關鍵所在。

對工程設計而言，通常都是根據(jù)截面風速確定單相流系統(tǒng)的送風量，根據(jù)換氣次數(shù)確定非單相流系統(tǒng)的送風量。比如，在現(xiàn)行《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》GB 50457-2008中就規(guī)定了為保證空氣潔凈度等級(靜態(tài)值)所需的最低換氣次數(shù)。

由于2010版GMP新增了“動態(tài)”的空氣懸浮粒子標準，僅按現(xiàn)行《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》中的最低換氣次數(shù)計算送風量就有可能不滿足GMP的要求。

2 潔凈室系統(tǒng)送風量的確定

對2010版GMP四個級別的潔凈度分析可知：A級的靜態(tài)和動態(tài)指標一樣； B級和C級的靜態(tài)和動態(tài)指標不一樣，靜態(tài)指標比動態(tài)指標高1到2個級別；D級只有靜態(tài)指標要求。

2.1 A級區(qū)域的設計風量

A級區(qū)域其潔凈度要求級別高且“靜態(tài)”和“動態(tài)”標準一致，需要用單相流的氣流組織系統(tǒng)型式才能達到其環(huán)境要求。在其工作區(qū)域要形成層流系統(tǒng)，必須均勻送風。98版GMP的指導風速值為0.25m/s，2010版GMP指導風速值為0.36～0.54m/s，新版增加了1.44～2.16倍。

在工程設計中通常選用超凈工作臺或?qū)恿髡謥砭S持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)，根據(jù)A級區(qū)域的面積和層流風速即可確定系統(tǒng)送風量。

2.2 C和D級區(qū)域的設計風量

C和D級區(qū)域應用于生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。其中C級的靜態(tài)潔凈度為原先的萬級，動態(tài)潔凈度為原先的十萬級；D級的靜態(tài)潔凈度為原先的十萬級，動態(tài)潔凈度不作要求。C和D級的潔凈度要求較低，一般采用亂流的氣流組織系統(tǒng)型式來達到其環(huán)境要求。

根據(jù)不均勻分布理論法，按照文獻2的計算示例的結(jié)果:某一位于工業(yè)城市郊區(qū)的C級潔凈室，設定1人工作，新風比取值25%，采用常規(guī)的粗效、中效、高效三級過濾流程。在靜態(tài)C級時，理論計算的換氣次數(shù)為9.7次/時；在動態(tài)D 級時，理論計算的換氣次數(shù)為8.8次/時。

根據(jù)上述示例，在執(zhí)行2010版GMP的工程項目C和D級區(qū)域的設計中，仍可以參照在現(xiàn)行《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》推薦的換氣次數(shù)進行系統(tǒng)送風量的確定。

2.3 B級區(qū)域的設計風量

B級應用于A級區(qū)所處的背景區(qū)域。靜態(tài)潔凈度為原先的百級，動態(tài)潔凈度為原先的萬級。僅考慮靜態(tài)百級，按照滿室層流設計，建設投資和運行費用太高；僅考慮動態(tài)萬級，按照亂流潔凈室設計，在現(xiàn)有的空調(diào)設計手冊中，尚沒有B級潔凈室送風量的計算公式。通常國外文獻推薦的換氣次數(shù)為60～80次/時，甚至有的高達100次/時以上。

B級區(qū)的換氣次數(shù)怎樣計算確定，作為工程設計人員通常沒有能力和時間進行理論研究和驗證。在實際的工程項目中，一般設計都是直接采用國外文獻推薦的換氣次數(shù)。這樣就形成了兩個弊端：一是由于個人理解不同引用的數(shù)據(jù)差異較大；二是理論依據(jù)不足。

按照文獻1中的計算示例的結(jié)果:某一典型區(qū)域的B級潔凈區(qū)，靜態(tài)期間按無人考慮，新風比取值10%，新風采用粗效、中效、亞高效三級過濾流程。理論計算的換氣次數(shù)下限僅為38次/時，B級區(qū)在20min內(nèi)從7級自凈到2級換氣次數(shù)為27.5次/時。

文獻1結(jié)合不均勻分布計算理論和擴大主流區(qū)理論提出了根據(jù)工程實際計算B級區(qū)換氣次數(shù)的方法，并且進行了實例驗證。該文得出了以下結(jié)論：

(1) 在通常環(huán)境條件下計算出B級區(qū)的換氣次數(shù)的下限僅為國外文獻推薦的60～80次的40%～60%。

(2) 可能僅需要27.5次的換氣次數(shù)就可以滿足B級區(qū)所需要的20min的自凈時間。

根據(jù)以上理論計算結(jié)果和分析，結(jié)合工程實例的運行效果，推薦B級區(qū)的換氣次數(shù)為50次。

3 結(jié)語

2010版GMP對空氣凈化系統(tǒng)提出了更高的要求，凈化空調(diào)系統(tǒng)的設計需要同時考慮“靜態(tài)”和“動態(tài)”的空氣懸浮粒子標準。將不均勻分布計算理論和擴大主流區(qū)理論相結(jié)合提出的B級區(qū)換氣次數(shù)計算方法，給出按照亂流潔凈室設計B級區(qū)的理論依據(jù)，對制藥企業(yè)的工程設計和生產(chǎn)運行具有指導意義。

1 許鐘麟.確定生產(chǎn)無菌藥品的背景環(huán)境—B級區(qū)換氣次數(shù)的方法[J].暖通空調(diào),2013,43(12):135-140.

2 翁念慈.對新版GMP(意見稿)中B級潔凈室換氣次數(shù)的探討.中國制藥機械技術網(wǎng)/技術專區(qū)/技術論文，2014年2月11日.

2014-05-21)

*楊 毅:高級工程師。1984年畢業(yè)于太原工學院供熱與通風專業(yè)。從事暖通設計工作。聯(lián)系電話：13064207281,E-mail:ynyy2003@163.com。