索拉非尼治療19例晚期原發(fā)性肝癌臨床療效觀察

蘆東徽，郝文勝，費振樂，胡宗濤

索拉非尼治療19例晚期原發(fā)性肝癌臨床療效觀察

蘆東徽，郝文勝，費振樂，胡宗濤

目的觀察索托非尼治療19例晚期原發(fā)性肝癌患者的療效及不良反應。方法19例無法手術切除的晚期原發(fā)性肝癌患者口服索拉非尼400 mg，2次/d，至出現不可耐受的不良反應或連續(xù)兩次評價為疾病進展時停藥，觀察療效和不良反應。結果在服藥后3個月觀察，獲得PR 1例（5.3%），SD 10例（52.6%），PD8例（42.1%），42.9%（6/14）患者AFP明顯降低，而50.0%（7/14）呈不同程度的增加；隨訪3～22(8.5)個月，16例(84.2%)患者死亡，3例(16%)患者仍繼續(xù)服藥，中位疾病進展時間（TTP）為5.1個月（1.5～15.0個月），中位總生存期（OS）為6.5個月（3.0～22.0個月）；16例（84.2%）患者出現手足皮膚硬化、麻木，7例（36.8%）出現皮疹和脫發(fā)，10例（52.6%）血壓升高，15例（78.9%）發(fā)生胃腸道不良反應，2例（10.5%）發(fā)生骨髓抑制，8例（42.1%）出現腹瀉。結論索拉非尼治療晚期原發(fā)性肝癌患者有一定的療效，多數不良反應可以耐受，服藥期間患者的生活質量保持穩(wěn)定。

原發(fā)性肝癌；索拉非尼；療效；不良反應

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC，以下簡稱肝癌）是常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長，已超過62.6萬/年，位于惡性腫瘤的第5位；死亡接近60萬/年，位腫瘤相關死亡的第3位[1]，在腫瘤致死原因中僅次于肺癌和胃癌。巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（Barcelonaclinic liver cancer staging classification，BCLC）的建立，治療手段（包括肝移植、精準肝切除、局部消融、肝動脈化療栓塞、肝臟精確放射治療等）的發(fā)展，早、中期肝癌的生存時間有了明顯的延長[2]，但對于晚期患者均無較好的療效，全身靜脈化療在晚期肝癌中的治療結果尚無循證醫(yī)學證據[3]。SHARP和ORIENTAL2個Ⅲ期臨床試驗證實，多激酶抑制劑索拉非尼較安慰劑治療在無進展生存期（PFS）、疾病進展時間（TTP）和總生存期（OS）等方面顯示明顯的優(yōu)勢[4，5，6，7]。本研究回顧性分析了索拉非尼治療晚期肝癌的療效及不良反應，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2008年11月至2011年9月我中心收治的晚期肝癌患者19例，男性14例，女性5例，年齡28～65歲，中位年齡49歲。均經組織病理學或細胞學檢查確診，無手術指征，不能或不愿意接受介入栓塞化療（TACE）及放射治療。KPS評分≥60；Child A級9例，B級6例，C級4例（膽紅素均未超過正常值的三倍）；甲胎蛋白（AFP）＞400 μg／L 9例，正常＜AFP＜400 μg／L 5例，正常范圍5例；ECOG評分在0～2分，均具有至少一項客觀觀察指標，預計生存期在3個月以上。按2002年UICC發(fā)布的TNM分期，全部病例均為晚期，轉移部位包括：肝內轉移8例，肺轉移2例，腹腔淋巴結轉移1例，骨轉移1例。腎功能、心電圖及血常規(guī)指標正常。

1.2 服藥方法口服索拉非尼400 mg，2次/d，服藥前禁食2 h，直至病情進展或發(fā)生嚴重不良事件或死亡?；颊咄瑫r接受對癥支持治療，包括保肝、利膽、營養(yǎng)支持、止痛、止瀉和止吐等治療。

1.3 評價標準每4 w對患者行ECOG PS評分、AFP檢測、肝功能Child-Pugh分級以及不良反應評估；每6～8 w對所有病灶進行影像學評估。按照實體瘤反應評估標準（RECIST標準1.0版）評價療效[8]，即分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。按NCI-CTC 3.0版進行毒性反應判定，分為0～5級。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Kaplan-Meier法進行生存分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效在服藥后3個月觀察，19例患者中獲得PR 1例（5.3%），SD 10例（52.6%），PD 8例（42.1%）。

2.2 血清腫瘤標記物的變化在治療3個月后，AFP明顯降低（下降幅度＞50%）為42.9%（6/14），不同程度的升高為50.0%（7/14）。

2.3 生存期本組19例Ⅳ期原發(fā)性肝癌患者隨訪3～22個月，中位隨訪時間為8.5個月。16例（84.2%）患者死亡，3例（16%）患者仍繼續(xù)服藥。中位TTP為5.1個月（1.5～15.0個月），中位OS為6.5個月（3.0～22.0個月）。

2.4 毒副反應一般在服藥后1～2 w左右出現副反應。8例（42.1%）發(fā)生3～4級不良反應，其中不能耐受不良反應而減少藥物劑量者4例，因嚴重乏力停藥1例。16例（84.2%）出現手足皮膚硬化、麻木，一般在用藥后1～2 w最明顯，6～7 w后有所減輕，甚至消失。7例（36.8%）出現皮疹和脫發(fā)，但均不嚴重。10例（52.6%）血壓升高，發(fā)生于用藥后l～2 w，口服藥物可控制。15例（78.9%）發(fā)生胃腸道不良反應，對癥處理均可緩解。2例發(fā)生骨髓抑制，對癥處理并減少藥物劑量至200mg／12 h，情況緩解并繼續(xù)用藥。8例出現腹瀉，對癥處理后停止。

3 討論

按病理組織學將原發(fā)性肝癌分為3種類型，其中90%是肝細胞癌（hepatocellular earcinoma，HCC），還有10%為肝膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合性肝癌（mixed hepa—tocarcinoma，MHC）。肝癌患者早期癥狀隱匿，大多數患者在明確診斷時已達局部晚期或遠處轉移，適合手術切除的只占總患者人數的15%。對于晚期肝癌患者來講，介入治療、射頻治療及精確放射治療是目前主要的治療手段?？墒牵捎诨颊呒韧啻嬖诨A性肝?。ǜ窝?、肝硬化和肝功能異常），晚期肝癌的治療非常棘手，多數病人無法耐受介入、放射治療及射頻消融等治療。藥物治療在臨床上早已開始使用，但靜脈化療尚無證據表明可以延長生存，也缺乏公認的有效藥物和標準方案，因此，晚期患者常常面臨無藥可醫(yī)的困境，預后很差。晚期肝癌的患者中位生存期在我國只有3～6個月，而歐美的患者也不過為6～9個月。在早期的基礎研究中，發(fā)現肝癌的發(fā)病機制十分復雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉移與多種基因的突變、細胞信號傳導通路和新生血管增生異常等密切相關，存在著關鍵性的環(huán)節(jié)，為分子靶向藥物在肝癌的治療提供了理論基礎和潛在的靶點。近年來，分子靶向藥物治療肝癌已逐漸引起重視，正在成為新的研究熱點。

索拉非尼是第一種對肝癌治療有效果的多激酶抑制劑[9，10]。一方面通過靶向性抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路中的RAF激酶，從而抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡；另一方面靶向性作用于VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-8酪氨酸激酶而發(fā)揮抗血管生成效應[5，11，12]，可以看出，索拉非尼同時發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用。Llovet et al[13]報道了SHARP I臨床試驗，結果顯示索拉非尼是第一個可以顯著延長晚期原發(fā)性肝癌患者總體生存的藥物，并且耐受性良好。Welker et al[14]應用索拉非尼治療晚期肝癌，中位治療時間為2.7個月，總生存期為11個月，60%患者病情穩(wěn)定，常見的不良反應為疲乏（40%）、腹瀉（24%），但均能耐受。Furuse et al[15]報告了一項索拉非尼單藥在日本治療的研究，在27例Child-Pugh分級為A或B級肝癌患者中進行索拉非尼單藥口服，獲得了1例PR、20例SD和3例PD的療效。2007年ASCO大會發(fā)表了一項國際多中心IIl期隨機對照治療肝癌的SHARP研究結果[16]，美國、加拿大、意大利、法國、德國、西班牙等多個國家參與其中，經組織學證實的晚期肝癌患者共602例，Child-Pugh評分A級，進行隨機分組，分為索拉非尼治療組和安慰藥組，其中索拉非尼組143例，安慰劑組178例，總的生存期分別為10.7和7.9個月，兩組中位無進展緩解期（PFS）分別為5.5及2.8個月（P＜0.01）。結果表明晚期肝癌患者口服索拉非尼耐受性良好，延長肝癌中位生存時間，有統(tǒng)計學意義。在2008年ASCO大會上，SHARP研究課題組的多位學者進一步報告了亞組分析的結果[17，18，19，20]，亞組分析表明：對于入組的各種HCC患者，索拉非尼均顯示出優(yōu)越的臨床受益，此項研究結果被認為索拉非尼可以作為晚期肝癌的一線治療藥物，開創(chuàng)了肝癌分子靶向治療的新時代。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南就此將索拉非尼列為晚期原發(fā)性肝癌的一線治療藥物[21]。Cheng et al[22]在亞太人群中也進行索拉非尼治療晚期肝癌的III期雙盲隨機對照臨床研究。中國大陸、韓國、中國臺灣等23個中心參與，271例中晚期原發(fā)性肝癌患者入組，隨機分組后給予索拉非尼（150例）或安慰藥（76例）治療，結果顯示索拉非尼治療組中位總體生存時間為6.5個月，而安慰藥組為4.2個月，索拉非尼治療組中位無疾病進展時間為2.8個月，而安慰藥組為1.4個月，結果證實了在亞太人群晚期肝癌患者中，索拉非尼取得了與西方國家同樣的結果，可以延長總生存期和無疾病進展時間，且耐受性良好。因此，我國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）也批準該藥用于治療無法手術切除或已有遠處轉移的原發(fā)性肝癌的標準治療藥物。

綜上所述，索拉非尼可顯著延長肝癌患者中位生存時間和TTP，本組隨訪結果表明，索拉非尼治療患者的中位TTP為5.1個月，與國外的研究結果類似[23～27]，中位生存期為6.5個月，比國內相關報道略低，考慮與本組病人分期較晚，肝功能Child-Pugh分級偏低有關。但本組患者藥物不良反應的發(fā)生與國外的報道明顯不同，主要表現在手足皮膚反應、相關胃腸道反應和全身乏力等。在我們的研究中發(fā)現，高血壓的發(fā)生率較高，但嚴重程度較國外報道的輕，且未出現心肌梗死，而國外文獻報道索拉非尼的不良反應主要為皮疹（34%）、腹瀉（33%）、手足皮膚反應（27%）和乏力（26%）[28～34]。出現上述結果可能與人種、地域及肝病背景等因素有關，但亦不排除與本研究觀察例數偏少有關。

索拉非尼是晚期原發(fā)性肝癌尤其是Ⅳ期肝癌治療的一大突破，雖然其客觀反應率較低，但應用索拉非尼治療的患者TTP明顯延長[35～37]。雖然有較高的不良反應發(fā)生率，但經過積極的處理，大部分不良反應可獲控制，甚至緩解，生活質量得到提高，值得臨床上進一步的探索和應用。

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（收稿：2013-10-20）

（校對：陳從新）

Clinical observation of sorafenib in the treatment of nineteen patients with advanced primary liver cancer

Lu Donghui，Hao Wensheng，Fei Zhengle，et al.Center of Oncology，105th Hospital，Hefei 230031，China

Objective To observe the efficacy of sorafenib in the treatment of advanced primary liver cancer.Methods Nineteen patients with advanced primary liver cancer were treated by sorafenib at a dose of 400mg twice daily until the occurrence of intolerable toxicity or death.Results Partial response was obtained in one（5.3%），stable disease in 10（52.6%），and progressed disease in 8（42.1%），and serum alpha fetoprotein decreased in 42.9%（6/14）of patients three months after the regimen；sixteen patients（84.2%）died，and three survived still taking sorafenib at eight month follow-up；sixteen（84.2%）got hand and foot numb，seven（36.8%）got rash and alopecia，ten had blood hypertension，fifteen（78.9%）had gastrointestinal symptoms，two（10.5%）went arrest of bone marrow，and eight（42.1%）had diarrhea.Conclusion Sorafenib is effective and safe in treatment of patients with advanced primary liver cancer.The quality of life in those patients is stable during the administration of sorafenib．

Primary liver cancer；Advanced；Sorafenib；Efficacy；Side effects

230031 合肥市解放軍第105醫(yī)院腫瘤中心

蘆東徽，女，34歲，醫(yī)學碩士，主治醫(yī)師。主要從事腫瘤治療臨床研究。E-mail:18909696223@yeah.net

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.006