肝臟移植中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

史瑞，沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津300192）

糖皮質(zhì)激素是最早應(yīng)用于肝移植術(shù)后免疫抑制的免疫抑制劑。但隨著更有效、更安全的免疫抑制劑逐漸應(yīng)用到臨床，很多移植中心開始探索如何在盡量少地應(yīng)用激素的情況下完成肝臟移植。鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNI）現(xiàn)已成為免疫抑制方案的核心藥物，巴利昔單抗等抗體類藥物也已在臨床上廣泛應(yīng)用，但在肝移植中仍有與激素相關(guān)的各種課題有待研究。本文對激素撤除免疫抑制方案、激素與排斥反應(yīng)、激素與肝癌肝移植、激素與丙型肝炎肝移植、激素與自身免疫性肝炎肝移植、激素與兒童肝移植受者的生長發(fā)育等方面問題進(jìn)行簡要的文獻(xiàn)回顧。

1 糖皮質(zhì)激素與免疫抑制方案

糖皮質(zhì)激素作為肝臟移植免疫抑制治療方案的一部分已經(jīng)應(yīng)用了幾十年。但由于其眾所周知的副作用，醫(yī)生們試圖減少使用糖皮質(zhì)激素以避免其不良反應(yīng)的產(chǎn)生。許多移植中心已成功嘗試過糖皮質(zhì)激素劑量最小化或早期糖皮質(zhì)激素撤出的肝移植術(shù)后免疫抑制方案[1]，并報(bào)道激素早期撤出的免疫抑制方案可以更好地控制高血壓、糖尿病、肥胖和高膽固醇血癥，也因此減少了動脈粥樣硬化心臟疾病的風(fēng)險[2-3]。近年來，一些無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案已開始應(yīng)用于肝臟移植[4-5]。

對于激素在圍手術(shù)期的意義也有爭論。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)研究結(jié)果顯示：激素對治療和改善缺血/再灌注損傷、減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生有重要作用[6]。然而，也有動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，激素的應(yīng)用增加了DNA斷裂和細(xì)胞凋亡，加重了再灌注損傷[7]，并通過抑制腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)，削弱細(xì)胞周期級數(shù)，影響肝細(xì)胞的再生[8]。

最近的一項(xiàng)比較激素方案和無激素的免疫抑制方案的薈萃分析顯示，無激素方案可以顯著降低高血壓的發(fā)生率，減少膽固醇水平，以及減少巨細(xì)胞病毒（CMV）感染[9]。而另一組前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)沒有表明兩組之間在高血壓發(fā)生率、膽固醇水平或CMV感染方面有差異[1]。另有一項(xiàng)包括10個隨機(jī)試驗(yàn)、共1 589例肝移植受者的薈萃分析，研究者利用T細(xì)胞特異性抗體替代糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的無激素方案。薈萃分析顯示，兩組在病死率、移植物失功和急性排斥反應(yīng)、感染、丙型肝炎病毒（HCV）復(fù)發(fā)、惡性腫瘤復(fù)發(fā)等多項(xiàng)主要指標(biāo)均無顯著差異。這些T細(xì)胞特異性抗體以IL-2受體拮抗劑（巴利昔單抗與賽尼哌）為主，還包括抗胸腺細(xì)胞球蛋白等。該研究發(fā)現(xiàn)，無激素方案只在CMV感染和術(shù)后糖尿病發(fā)生率上明顯優(yōu)于激素組[10]。但也有報(bào)道顯示無激素的免疫抑制方案急性排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著增高[11]。

總的來講，無激素的免疫抑制方案是相對安全的，而減量應(yīng)用激素和早期撤出激素的免疫抑制方案已經(jīng)被廣泛采用，無激素的免疫抑制方案與激素應(yīng)用方案相比優(yōu)勢并不明顯。

2 糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)

大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結(jié)合增加基線免疫抑制治療是治療中、重度急性排斥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)療法[12]。糖皮質(zhì)激素可以減少IL-1和IL-6產(chǎn)生，并且可以抑制T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活的各個階段[13]；其作用機(jī)制是通過與基因轉(zhuǎn)錄的相互作用，在抑制排斥反應(yīng)過程中作用位點(diǎn)與他克莫司為主的CNI作用位點(diǎn)不重疊[14]。因此，在他克莫司為基礎(chǔ)的時代，免疫抑制通常是應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其起效速度快，效果很好。一項(xiàng)對隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的薈萃分析表明，糖皮質(zhì)激素對急性排斥反應(yīng)的治愈率為60%～75%[15]。

當(dāng)然還有一部分激素抵抗的急性排斥反應(yīng)，即大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結(jié)合增加基線免疫抑制治療后，肝功能和組織學(xué)反應(yīng)不明顯，發(fā)病率為6%～30%[16]。此時應(yīng)立即使用抗淋巴細(xì)胞制劑，以防止移植物失功。

發(fā)生在移植3個月以后的晚期急性排斥反應(yīng)具有的特點(diǎn)與早期慢性排斥反應(yīng)的特點(diǎn)相似，如膽管萎縮、早期膽管損失和（或）小葉中心纖維化[17]。這些重疊的特征給診斷帶來困難，因此相當(dāng)危險，激素沖擊治療效果也不如典型的急性排斥反應(yīng)[18]。

抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）在移植受者中發(fā)生率較低，但相當(dāng)兇險。除了ABO血型不相容肝移植中的血型抗體，移植物的人類主要組織相容性抗原（HLA）分子致敏受體預(yù)存高滴度抗體都是AMR發(fā)生的重要原因。AMR可以表現(xiàn)為移植幾天內(nèi)到幾周后的加速急性排斥反應(yīng)，并導(dǎo)致移植物失功。AMR被認(rèn)為是主要受B細(xì)胞和補(bǔ)體活化。激素沖擊治療理論上仍有應(yīng)用價值，但即使診斷明確，聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗、鼠抗人淋巴細(xì)胞單克隆抗體，效果仍然有待提高[19]。

3 糖皮質(zhì)激素與肝癌肝移植

對于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植，是否有必要應(yīng)用無激素免疫抑制方案代替現(xiàn)有的含有激素的免疫抑制方案仍是一個沒有明確結(jié)論的課題。免疫系統(tǒng)在控制腫瘤生長方面有直接作用。一些文獻(xiàn)報(bào)道，選擇不同的免疫抑制方案治療肝癌相關(guān)肝移植可能會影響治療效果，如影響患者遠(yuǎn)期生存和肝細(xì)胞肝癌的復(fù)發(fā)[20-21]。一些研究已經(jīng)表明糖皮質(zhì)激素治療可能影響移植后肝細(xì)胞肝癌的復(fù)發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)，激素應(yīng)用超過180天是移植后肝細(xì)胞肝癌復(fù)發(fā)的一個危險因素[22]。還有一些研究結(jié)果表明，激素可能會保護(hù)腫瘤細(xì)胞，減少細(xì)胞凋亡[23-24]。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與以他克莫司為基礎(chǔ)但使用糖皮質(zhì)激素超過3～6個月治療方案比較，無激素應(yīng)用巴利昔單抗加他克莫司的免疫抑制方案肝細(xì)胞肝癌復(fù)發(fā)率較低[25]。同時研究發(fā)現(xiàn)，移植后3個月糖皮質(zhì)激素撤除治療比糖皮質(zhì)激素維持治療有較高的1年存活率（69%比39%，P＜0.05）[25]。但是也有一些研究認(rèn)為這些治療方案之間肝癌復(fù)發(fā)率沒有差異[26]。

長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對肝癌肝移植患者可能是不利的。但是無激素免疫抑制方案和現(xiàn)行的、被大量肝癌肝移植采用的激素減量并早期激素退出的方案是否有差別，仍然沒有結(jié)論。當(dāng)然，對于某些免疫抑制方案是如何影響移植受者肝癌復(fù)發(fā)的，其潛在的分子機(jī)制，需要進(jìn)一步研究。

4 糖皮質(zhì)激素與丙型肝炎肝移植

關(guān)于丙型肝炎和激素的文獻(xiàn)較多，研究也比較詳細(xì)。有報(bào)道顯示，當(dāng)移植后發(fā)生急性排斥反應(yīng)、應(yīng)用大量糖皮質(zhì)激素治療急性細(xì)胞排斥反應(yīng)時，大量反復(fù)的激素應(yīng)用與HCV負(fù)荷增加、丙型肝炎復(fù)發(fā)和病情惡化相關(guān)[27]。體外實(shí)驗(yàn)中使用Huh-7ET細(xì)胞株模型模擬丙型肝炎肝移植，使用臨床劑量的地塞米松和潑尼松龍，HCV復(fù)制沒有提高，反而略有減少[28]。在體內(nèi)，糖皮質(zhì)激素可以通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞反應(yīng)和免疫監(jiān)視影響丙型肝炎復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度[11]。

臨床上糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊治療與增加病毒復(fù)制相關(guān)：連續(xù)3天靜脈注射1 g甲潑尼龍可以增加HCV復(fù)制[29]。對1988-1996年241例來自兩個不同移植中心的丙型肝炎肝移植患者[30]，靜脈注射1 g甲潑尼龍3天以上，肝硬化復(fù)發(fā)、纖維化進(jìn)展的發(fā)生率增加[31]。對234例丙型肝炎肝移植患者，重復(fù)糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊治療顯著增加肝移植失敗的風(fēng)險，加速丙型肝炎進(jìn)展，增加纖維化[32]。

在另一項(xiàng)研究中，作者比較了1999-2000年和2001-2004年的隊(duì)列研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)盡管早期使用較年輕供體，仍然表現(xiàn)出更嚴(yán)重的丙型肝炎復(fù)發(fā)（48%比29%）。2001-2004年的隊(duì)列研究有如下特點(diǎn)，沖擊治療應(yīng)用甲潑尼龍靜脈注射顯著少于前者（4天比11天，P=0.002），而維持潑尼松持續(xù)時間較長（350天比249天，P＜0.000 1）[33]。這表明，初始減量使用糖皮質(zhì)激素與長期低劑量使用糖皮質(zhì)激素都對減輕丙型肝炎復(fù)發(fā)有利。另一研究評估了39例丙型肝炎肝移植受者：糖皮質(zhì)激素快速減量停藥組與緩慢減量維持組比較，在移植后12個月，纖維化發(fā)生率更高（42.1%比7.6%），1年（65.2%比93.7%，P=0.03）和2年（60.8%比93.7%，P=0.02）的無肝纖維化生存率更低[34]。

另一個隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了有糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案（n=74）與無糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案（n=66）治療丙型肝炎肝移植患者，治療12個月后，兩組在組織學(xué)復(fù)發(fā)上無顯著差異。無糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案有較低的治療失敗相關(guān)率（包括死亡和移植失?。34]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)對312例患者分別應(yīng)用3種免疫抑制方案：① 他克莫司和糖皮質(zhì)激素；② 他克莫司、糖皮質(zhì)激素和嗎替麥考酚酯（MMF）；③ 賽尼哌誘導(dǎo)、他克莫司和MMF。3組之間患者和移植物生存率沒有顯著差異；丙型肝炎1年無復(fù)發(fā)率分別為62%、60%和67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但無糖皮質(zhì)激素組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著增加[35]。

幾項(xiàng)薈萃分析比較無激素免疫抑制方案和有激素的免疫抑制方案，包括死亡率、移植物失功發(fā)生率和感染率、丙型肝炎復(fù)發(fā)和急性排斥反應(yīng)發(fā)生率在內(nèi)的幾乎所有結(jié)果差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9，36]?？傊?，如果單獨(dú)觀察有無激素的治療方案，很難發(fā)現(xiàn)兩者之間對丙型肝炎患者治療的差異。大劑量激素沖擊對丙型肝炎的激活作用相對明確，小劑量激素維持對丙型肝炎患者的益處還需要進(jìn)一步調(diào)查。糖皮質(zhì)激素會降低HCV感染帶來的免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，雖然HCV病毒血癥水平?jīng)]有因激素撤離而改變，激素迅速撤離可能使HCV免疫系統(tǒng)恢復(fù)對感染肝細(xì)胞的攻擊[33]。

5 糖皮質(zhì)激素與自身免疫性肝炎肝移植

糖皮質(zhì)激素過早停藥是肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)性自身免疫性肝炎的重要危險因素之一。其他危險因素還包括免疫抑制不足、肝移植之前自身免疫性肝炎比較嚴(yán)重、HLA錯配、藥物的作用毒性、重疊感染、宿主特異性遺傳傾向等[37]。

自身免疫性肝炎復(fù)發(fā)的患者有35%～100%與糖皮質(zhì)激素撤離有關(guān)，糖皮質(zhì)激素撤離過程中免疫不足引起自身免疫性肝炎復(fù)發(fā)[38-42]。自身免疫性肝炎肝移植患者比其他原發(fā)病的肝移植患者急、慢性排斥反應(yīng)發(fā)作更頻繁，這也成為長期皮質(zhì)類固醇治療的另一個理由[41-42]。

臨床上50%～81%的自身免疫性肝炎肝移植受者已經(jīng)達(dá)到完全停用糖皮質(zhì)激素，可見完全停用糖皮質(zhì)激素顯然是一個可以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)[38，40]。停用激素可以消除應(yīng)用糖皮質(zhì)激素伴隨的并發(fā)癥（高膽固醇血癥、高血壓和高血糖），雖然會增加自身免疫性肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但二者基本相互抵消[38，40]。成功的激素撤離可能需要一個緩慢、良好的監(jiān)控，要規(guī)劃好時間表，通過相對穩(wěn)定的免疫抑制治療保證肝功能的持續(xù)正常[40]。

復(fù)發(fā)性自身免疫性肝炎的治療是經(jīng)驗(yàn)性的，沒有統(tǒng)一的方案，重新啟動或增加糖皮質(zhì)激素劑量是最主要的手段。糖皮質(zhì)激素抑制T淋巴細(xì)胞的活化，通過限制淋巴細(xì)胞增殖所必需的細(xì)胞因子限制淋巴細(xì)胞增殖，糖皮質(zhì)激素還可以通過減少炎癥反應(yīng)黏附分子來減少炎性細(xì)胞的聚集[39]。這些多途徑的作用使得糖皮質(zhì)激素比其他作用單一的免疫抑制劑在改善自身免疫性肝炎的病理表現(xiàn)上效果更好[43]。

移植后新發(fā)自身免疫性肝炎與自身免疫性肝炎復(fù)發(fā)的表現(xiàn)和治療方法是相似的。糖皮質(zhì)激素必須增加劑量或者重新啟動[44-45]，硫唑嘌呤[46]或MMF[44-45]可以被添加到治療方案中。

6 糖皮質(zhì)激素與兒童肝移植受者的生長發(fā)育

影響尸體器官移植術(shù)后兒童生長發(fā)育的3個主要因素是：移植時的年齡、移植物功能和糖皮質(zhì)激素劑量。一般小于6歲的時候接受器官移植，都表現(xiàn)出追趕生長；在移植時年齡大于6歲的移植受者，沒有追趕生長[48]。

糖皮質(zhì)激素肯定會影響所有小兒肝移植受者的生長發(fā)育。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素超過18個月的類固醇治療會降低追趕生長[48]。因?yàn)楦问敲庖咴暂^低的器官，可以較早地停用糖皮質(zhì)激素，以使小兒肝移植受者最大限度地提高身高。約翰霍普金斯大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，在29例6個月停用糖皮質(zhì)激素的患兒中，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為29%[49]。在京都，158例8個月停用糖皮質(zhì)激素的患兒中，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為14%[50]。在匹茲堡，166例患兒1年內(nèi)停用激素，但有21%的患兒因?yàn)榕懦夥磻?yīng)5 年內(nèi)再入院[51]。

這些數(shù)據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素早期停藥，將有可能提高成人高度。然而，有潛在的移植物失功危險。重組人生長激素治療可以被用于追趕生長不足，或沒有發(fā)生追趕生長的患兒。它可以使患兒長期受益，且不對移植物功能造成任何不利影響[48]。

7 結(jié) 語

隨著新型免疫抑制劑的不斷涌現(xiàn)，激素在肝移植免疫抑制中的應(yīng)用范圍逐漸縮小，激素應(yīng)用的劑量和范圍越來越個體化。激素應(yīng)用需要考慮到多方面因素，涉及到患者的一般狀況、年齡、原發(fā)病情況、免疫狀況等?？傊?，肝移植術(shù)后激素應(yīng)用的個體化，給移植醫(yī)生提出了更高的要求，需要更詳細(xì)地了解患者的背景資料。另外，在很多具體情況下應(yīng)用激素是否使患者受益，仍是有爭論的問題，需要更進(jìn)一步研究。