酒精性肝病治療進展*

徐 亮 綜述，宓余強 審校

·綜述·

酒精性肝病治療進展*

徐 亮 綜述，宓余強 審校

酒精性肝病是影響人們健康的常見肝病之一。積極預(yù)防、合理治療可以有效地控制病情進展。過量酒精攝入是導(dǎo)致人體疾患的主要原因，重癥酒精性肝病的治療為該病治療的重點和熱點。Child-Pugh分級、Maddrey判別函數(shù)、MELD模型、GAHS評分、年齡-膽紅素-INR-肌酐（ABIC）評分及Lille評分可較好地預(yù)測預(yù)后，評判療效。肝移植仍為終末期酒精性肝病的主要治療手段。

酒精性肝?。桓喂δ茉u價模型；糖皮質(zhì)激素；治療

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于大量飲酒所致的肝臟疾病，初期通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪沉積，進而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，在嚴(yán)重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死，甚至肝功能衰竭[1]，是西方國家晚期肝病的最主要原因。我國成人群體酒精性肝病患病率為4.3%～6.5%[2，3]，呈逐年上升趨勢[4]。已成為我國一個不可忽視的問題。本文對ALD治療的研究進展情況介紹如下。

1 治療前評估

有多種方法用于評價酒精性肝病的嚴(yán)重程度及近期生存率[5]，主要包括Child-Pugh分級、凝血酶原時間-膽紅素判別函數(shù)（Maddrey判別函數(shù)，即DF，公式為4.6×PT（s）差值+TBil（mg/dl））、終末期肝病模型（MELD score，3.8×loge（bilirubin in mg/dl）+11.2×loge（INR）+9.6×loge（creatininemg/dl）+6.4）、GAHS（Glasgow ASH Score，包括年齡、外周血白細(xì)胞計數(shù)、血清肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血清膽紅素水平等，每項指標(biāo)給予評分1～3分，5項指標(biāo)評分加和為Glasgow評分總分）和ABIC評分（年齡、血清膽紅素、INR和血清肌酐評分）和Lille評分（包括年齡、肌酐、白蛋白、PT、入院時及入院7天后膽紅素水平）。其中Maddrey判別函數(shù)有較高價值，DF≥32而不進行治療，1個月自然生存率大約為50%～65%[6]，MELD評分在第一周有2分以上的改變時就能預(yù)測住院期間死亡率，MELD積分＞18、Glasgow評分＞8也是患者預(yù)后差的指標(biāo)，ABIC評分常用于評價藥物療效和計算評價藥物療效的樣本量，Lille評分的2個新閾值可預(yù)測患者6個月生存率[7]。

2 基礎(chǔ)治療

2.1 戒酒研究證實[8]無論肝臟損害嚴(yán)重程度如何，戒酒是最重要的治療措施和目標(biāo)，任何時候戒酒都可以改善臨床預(yù)后，能夠降低ALD患者并發(fā)癥的風(fēng)險和死亡率，延緩肝病進程。γ-氨基丁酸受體激動劑巴氯芬能提高酒精依賴患者的戒酒率，能安全、有效地預(yù)防晚期ALD患者戒酒后復(fù)發(fā)[9]，未來可能用于治療ALD的酒精依賴。由于治療酒精依賴的藥物有潛在的副作用，不推薦用于晚期ALD患者。

2.2 糾正營養(yǎng)不良酒精性脂肪性肝炎（alcoholic steatosis hepatitis，ASH）患者常有營養(yǎng)不良，因此需要評估營養(yǎng)狀態(tài)。酒精性肝病患者需良好的營養(yǎng)支持，應(yīng)在戒酒的基礎(chǔ)上提供高蛋白，低脂飲食，并注意補充維生素B、維生素C、維生素K及葉酸。除肝性腦病外，應(yīng)保證每日的蛋白攝人量為1.5 g/kg[10]。

2.3 處理其他并存危害因素吸煙和酒精濫用能協(xié)同作用促進心血管疾病和腫瘤（包括肝癌）發(fā)生，因此戒煙對改善酒精濫用患者預(yù)后非常重要。同時還應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)并處理并存因素，包括肥胖、胰島素抵抗、營養(yǎng)不良、吸煙、鐵超載和病毒性肝炎[5]。

2.4 保肝藥物治療美他多辛可加速酒精從血清中清除，有助于改善酒精中毒癥狀和行為異常[11]；S-腺苷蛋氨酸、甘草酸制劑、水飛薊素類、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化，抗炎、保護肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及肝組織情況[1]。但不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)。目前有多種抗肝纖維化中成藥或方劑，可用于酒精性肝病肝纖維化。

3 并發(fā)癥治療

3.1 處理酒精戒斷綜合征（Alcohol withdrawal syndrome，AWS）AWS是酒精依賴患者突然停止或減少飲酒所引起的一系列癥狀和體征。輕中度的AWS常發(fā)生在飲酒后的6～24 h內(nèi)，癥狀包括血壓升高、脈搏增快、震顫、反射亢進、煩躁、焦慮、頭痛、惡心和嘔吐，可以進展為以震顫性譫妄、癲癇、昏迷、心臟驟停和死亡為特征的重癥AWS[12]。苯二氮卓類藥物既可以緩解戒斷癥狀，又可以降低癲癇和／或震顫性譫妄的風(fēng)險，被認(rèn)為是AWS的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療方法[13]。長效類藥物安定、利眠寧對癲癇發(fā)作和譫妄有更好的保護作用，短、中效類藥物勞拉西泮、奧沙西泮對老年人和肝功能異常者更為安全。巴氯芬還具有防止復(fù)發(fā)的作用[14]。

3.2 其他并發(fā)癥的預(yù)防和治療患者常出現(xiàn)急性腎衰竭（最常見的原因是1型肝腎綜合征和腎小管壞死），對生存預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，應(yīng)及時擴容、早期處理肝腎綜合征。避免造影劑相關(guān)腎病的發(fā)生[15]。1/4的重癥患者入院時已存在感染[16]，全身炎癥反應(yīng)綜合征既能反映與ASH有關(guān)的炎癥，也能反映現(xiàn)癥細(xì)菌感染，及時監(jiān)測、反復(fù)篩查各種生物標(biāo)本和密切觀察臨床表現(xiàn)，以早期發(fā)現(xiàn)感染，但早期經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素因缺乏科學(xué)依據(jù)而存在爭議。還應(yīng)重視酒精性心肌病、酒精性腸病、胰腺炎等、周圍神經(jīng)病等的防治。

4 重癥酒精性肝炎（severe alcholic hepatitis，SAH）的藥物治療

4.1 糖皮質(zhì)激素（glucocorticosteroid，CS）最新的研究認(rèn)為CS能顯著降低DF≥32或有肝性腦病患者的死亡率，3項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT試驗）表明接受CS治療患者比未接受此治療患者的28天生存率高[5]，因此對預(yù)后評分模型預(yù)測早期病死率較高的重癥ASH患者推薦使用CS。目前推薦SAH患者的CS適應(yīng)證為：DF≥32、終末期肝病模型評分（MELD）＞15、GAHS評分≥9、Lille評分≥0.45或合并肝性腦病的患者。最常用的方案為：甲基潑尼松龍40 mg/d，共28天，治療結(jié)束時可一次性停藥或在3周內(nèi)逐漸減量[17]。國內(nèi)學(xué)者經(jīng)過長期的臨床觀察和探索認(rèn)為[18]，應(yīng)用CS治療的優(yōu)化指標(biāo)：SAH患者32≤DF＜50、血清總膽紅素＞171 μmol/L，直接膽紅素/總膽紅素＞60%。具體的方法是：甲基強的松龍120 mg，1次/d，靜脈滴注，將第3天血清總膽紅素下降10%以上或第7天下降30%以上作為對CS有反應(yīng)的指標(biāo)，然后根據(jù)總膽紅素的水平改為口服強的松30～60 mg/d。如果不能達(dá)到上述任一指標(biāo)，說明患者對CS不敏感，可以直接停藥。短期給予較高劑量CS沖擊可有效改善患者肝臟功能、緩解臨床征狀，同時降低CS不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險[19]。感染和消化道出血或肝腎綜合征的高風(fēng)險不僅限制CS的應(yīng)用，也會使患者對激素的應(yīng)答降低。這些并發(fā)癥相對穩(wěn)定后也可以考慮同時應(yīng)用CS。7天后的Lille評分≤0.45說明CS治療有效可繼續(xù)應(yīng)用，＞0.45預(yù)示CS應(yīng)答不良，＞0.56建議立即停止使用，可改用己酮可可堿，后者推薦為膿毒癥患者的一線治療[20]。故應(yīng)盡早明確CS治療無應(yīng)答患者，確定停止激素治療的時機和限制不必要的使用激素。

4.2 己酮可可堿（Pentoxifylline，PTX）PTX因具有抗氧化和抗腫瘤壞死因子的作用而應(yīng)用于SAH患者。DF≥32的SAH患者接受PTX治療比安慰劑治療的6個月生存率高，且能降低肝腎綜合征的發(fā)病率[21]。也有認(rèn)為DF≥32的SAH患者的敏感性分析未顯示出PTX治療組和安慰劑組的生存率有顯著差異。270例SAH患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，氫化潑尼松與PTX聯(lián)合治療并未取得多于CS單獨治療的益處[22]。

4.3 N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用，一項隨機對照試驗觀察到N-乙酰半胱氨酸與CS聯(lián)合治療比單獨使用CS治療的1個月生存率高[23]。聯(lián)合治療后患者出現(xiàn)肝腎綜合征和感染的比例降低，兩者可能存在協(xié)同效應(yīng)。但治療策略和最佳使用時間還需進一步研究。但亦有研究未能證實N-乙酰半胱氨酸治療ASH優(yōu)于安慰劑[24]。

4.4 其他治療肝臟支持治療能改善循環(huán)障礙和肝腎功能指標(biāo)，但還沒有相關(guān)的隨機對照試驗進一步證實。抑制、阻斷ALD患者炎癥反應(yīng)進程一直是研究的重點，因此有學(xué)者根據(jù)在小鼠體內(nèi)試驗及體外培養(yǎng)枯否細(xì)胞的研究結(jié)果，提出通過調(diào)節(jié)脂聯(lián)素/白介素-l0/血紅素氧化酶-l途徑，早期抑制ALD患者非獲得性免疫紊亂、降低炎癥反應(yīng)[25]。新的治療途徑也在積極嘗試探索中，如將粒細(xì)胞凈化用于SAH的治療，通過特殊的體外吸附系統(tǒng)選擇性地移除血液循環(huán)中激活的粒細(xì)胞（包括中性、嗜酸性、嗜堿性粒細(xì)胞）及單核細(xì)胞，減少炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-2、6、8、12水平，同時降低粒細(xì)胞中TNF-α受體的表達(dá)、增加肝細(xì)胞生長因子水平等。

5 肝移植

相當(dāng)數(shù)量的SAH患者經(jīng)過戒酒和藥物治療后很難恢復(fù)健康。如果包括戒酒在內(nèi)的藥物治療3個月后未見有效的改善，SAH和肝硬化患者自然恢復(fù)的可能性很小。歐洲肝移植注冊數(shù)據(jù)的分析表明，ALD患者首次肝移植后1a、3a、5a和10a生存率分別為84%、78%、73%和58%。由于一部分患者戒酒6個月后肝病有所恢復(fù)，可以避免肝移植（A1），所以肝移植指征僅限于晚期失代償患者，如Child-Pugh評分11～15分和（或）MELD≥15分[5]。肝移植后惡性腫瘤的發(fā)病率可能更高，尤其是上呼吸道和上消化道腫瘤，ALD比其他肝病患者肝移植后因新生腫瘤死亡的發(fā)病率至少高2倍，這些惡性腫瘤也是導(dǎo)致晚期ALD死亡的重要危險因素，因此移植前也應(yīng)排除此部分人群。另外移植前應(yīng)常規(guī)篩查心血管疾病，評估胰腺功能、腎臟功能和營養(yǎng)狀態(tài)，檢測中樞和周圍神經(jīng)病變、肌病和心肌病。

6 小結(jié)

酗酒是世界范圍內(nèi)普遍存在的現(xiàn)象，由此導(dǎo)致的ALD嚴(yán)重影響了人們的身體健康，目前仍無特效的治療手段。ALD的治療方法主要為戒酒、營養(yǎng)支持及對癥治療。Child-Pugh分級、Maddrey判別函數(shù)、MELD模型、GAHS評分、ABIC評分及Lille評分等無創(chuàng)評判方法可較好地預(yù)測預(yù)后、評判療效，具有較好的臨床應(yīng)用價值。SAH患者預(yù)后較差，可以考慮應(yīng)用激素治療、肝移植等，同時應(yīng)注意防治酒精導(dǎo)致的其他臟器損傷。

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（收稿：2013-10-17）

（校對：張駿飛）

Progress in treatment of alcoholic liver disease

Xu Liang，Mi Yuqiang.
Institute of Liver Diseases，Second People’s Hospi－tal，Tianjing 300192

Alcoholic liver disease（ALD）is one of the most common liver diseases.The treatment of severe alcoholic hepatitis（SAH）and the control of alcohol abuse are the hot spots in this field.Child-Pugh class，Maddrey discriminate function，the model of end-stage liver disease（MELD），Glasgow alcoholic hepatitis score，age/bilirubin/INR/creatinine（ABIC）score，and Lille score systems can be used to predict the prognosis of patients with SAH.Liver transplantation is still the major treatment for patients with ALD at end-stage illness.

Alcoholic liver disease；Independent predictor；Glucocorticoids；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.029

天津市衛(wèi)生局科技處基金（編號：09KZ10/12KG119）

300192天津市第二人民醫(yī)院天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所/中西醫(yī)結(jié)合二科

徐亮，男，33歲，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。主要從事脂肪性肝病和病毒性肝病的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail：xuyangliang2004@sina.com

宓余強，E-mail：yuqiangmi68@163.com

E-mail：xuyangliang2004@sina.com