酒精性肝病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展*

王洪巖，李 鑫，徐有青

·專家論壇·

酒精性肝病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展*

王洪巖，李 鑫，徐有青

酒精性肝病；發(fā)病機(jī)制；危險(xiǎn)因素

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是指長期過量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、酒精性肝纖維化（alcoholic hepatic fibrosis，AHF）、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。酒精性肝病是世界范圍內(nèi)慢性肝病的最重要病因之一，約占全球死亡率的3.8%，在發(fā)達(dá)國家十分常見。2007年美國國家防止酒精濫用及酒精中毒研究所的報(bào)告顯示肝硬化死亡率位于死亡原因的第12位，其中超過48%的比例與酒精相關(guān)。在英國社區(qū)綜合醫(yī)院收治的各類肝硬化患者中，酒精性肝硬化占80%。在澳大利亞，酒精性肝硬化占總的疾病負(fù)擔(dān)的5%，占肝病負(fù)擔(dān)的50%，占肝移植病因的15%[1]。在我國，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高以及受“中國酒文化”的影響，ALD發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)，在某些地區(qū)已成為繼病毒性肝炎之后導(dǎo)致肝損害的第二大病因[2]。雖然飲酒是ALD的根本病因，90%～95%飲酒者可以發(fā)展為酒精性脂肪肝，但是只有30%～35%飲酒者發(fā)展為比較嚴(yán)重的酒精性肝病，包括酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌，說明除了酒精以外還有其他因素參與了ALD的發(fā)病機(jī)制[3]。現(xiàn)從以下幾方面簡要介紹近幾年國內(nèi)外對(duì)ALD發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 ALD發(fā)病的危險(xiǎn)因素

ALD與酒精攝入量、飲酒種類與方式、飲食因素、性別、遺傳多態(tài)性等因素有關(guān)。1）酒精攝入量：酒精攝入量是ALD發(fā)生的最重要的危險(xiǎn)因素。Ramstedt[4]報(bào)道的歐洲14國ALD流行病學(xué)特點(diǎn)顯示，每天酒精攝入量為30 g的飲酒者，其肝臟疾病或肝硬化的發(fā)病是不飲酒者的23.6和13.7倍。2004年Corrao等[5]關(guān)于飲酒與酒精相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析顯示，中等程度的酒精攝入（25 g/d）顯著增加肝硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且隨著酒精攝入量的增加，相對(duì)危險(xiǎn)性也增加：酒精攝入量為50 g/d，肝硬化相對(duì)危險(xiǎn)性可增至2倍，酒精攝入量為100 g/d，肝硬化相對(duì)危險(xiǎn)性可增至接近5倍；2）飲酒的種類和方式：紅酒飲用者ALD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)要低于其他類型的飲酒者[6]?？崭癸嬀啤⑼瑫r(shí)飲用多種類型的酒、頻繁飲酒均可增加ALD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。急性大量飲酒（24小時(shí)內(nèi)過多過快）和慢性過量飲酒（4～6周內(nèi)過多過頻）也是增加ALD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的決定性因素[7]；3）飲食因素：高脂肪飲食可以增加ALD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]；4）性別因素：與男性相比，女性對(duì)酒精有更高的易感性和低安全性，歸因于酒精在女性體內(nèi)的低容量分布，即單位酒精攝入量可使女性血液酒精濃度更高。另一個(gè)可能的機(jī)制為雌激素可以增加腸粘膜對(duì)內(nèi)毒素的通透性，從而增加TNF-α等誘發(fā)的肝損傷[9]；5）遺傳因素及基因多態(tài)性：同卵雙生子同患ALD的幾率是異卵雙生子的3倍。目前已發(fā)現(xiàn)，乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）、乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）和細(xì)胞色素P4502El（CYP2E1）等酒精代謝酶系統(tǒng)基因表達(dá)的差異與ALD的發(fā)病密切相關(guān)。此外，其他與乙醇代謝相關(guān)的基因多態(tài)性還有TNF-α基因啟動(dòng)子、CD14內(nèi)毒素受體基因及DNA修復(fù)基因等。ALD的死亡率與種族相關(guān)，如遺傳組分patatin-like phospholipase do-main containing 3（PNPLA3）的各種變體與肝脂肪變相關(guān)，且促進(jìn)ALD向肝硬化的進(jìn)展[10]；6）肥胖：包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、I型巨噬細(xì)胞激活和脂聯(lián)素抵抗等[11]；7）合并癥：長期飲酒與慢性乙/丙型肝炎、人免疫缺陷病毒感染、非酒精性脂肪肝等肝病有協(xié)同效應(yīng)[12]。

2 ALD的發(fā)病機(jī)制

酒精及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腸源性內(nèi)毒素血癥、Kupffer細(xì)胞活化、促炎因子釋放、鐵沉積等多種因素參與了ALD的發(fā)生與發(fā)展。

2.1 乙醇代謝產(chǎn)物及氧化應(yīng)激所致的肝損傷人體攝入酒精的90%由肝臟代謝，因此酒精代謝是造成ALD的主要原因。在肝臟中，乙醇的氧化代謝通過三個(gè)酶系統(tǒng)催化完成，即ADH、細(xì)胞色素P450系統(tǒng)（主要為CYP2E1）、過氧化氫酶系統(tǒng)。乙醛是酒精引起ALD最主要的毒性物質(zhì)，可以引起肝細(xì)胞損傷、炎癥以及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和纖維化的形成[13]。乙醛可通過轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）維持激活，促進(jìn)炎癥及纖維化的形成。乙酸可增加組蛋白乙?；磻?yīng)，一些特定基因啟動(dòng)子的組蛋白乙酰化可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生（如IL-6、IL-8、TNF-α等），在急性酒精性肝炎發(fā)病機(jī)制起重要作用[14]。

CYP2E1在酒精代謝過程中可以產(chǎn)生乙醛和活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)（oxidative stress，OS）。在正常情況下細(xì)胞內(nèi)存在自由基清除劑，如SOD、GSH、維生素-E等，但是長期飲酒使CYP2E1活性增加，導(dǎo)致自由基產(chǎn)生增加，抗氧化物質(zhì)被大量消耗，體內(nèi)的氧化-抗氧化機(jī)制失去平衡，氧化產(chǎn)物相對(duì)過剩[15]。乙醇可以通過下調(diào)鐵調(diào)素Hepcidin的表達(dá)促進(jìn)肝內(nèi)鐵的沉積，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激[16]。

酒精性肝病患者線粒體DNA損傷率是正常對(duì)照人群的8倍。線粒體DNA的損傷引起線粒體氧化呼吸鏈的功能異常，抑制電子沿著呼吸鏈的傳遞，造成線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性降低，加劇線粒體功能障礙，降低脂肪酸β氧化，促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生[17]。Crabb等[18]研究顯示氧化應(yīng)激也可能通過過氧化物增殖激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPARα）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP-1）干擾脂質(zhì)合成調(diào)節(jié)來促進(jìn)肝內(nèi)脂肪沉積。2006年Bardag-Gorce的研究[19]結(jié)果顯示過表達(dá)CYP2E1的HepG2細(xì)胞內(nèi)發(fā)生蛋白酶體的氧化損傷，后者是造成包括細(xì)胞角蛋白18和8在內(nèi)的不可溶蛋白在肝內(nèi)聚集的原因之一，這可能是ALD病理改變Mallory小體形成的原因。酒精引起的ROS可以增加巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素（1ipopolysaccharide，LPS）的敏感性，從而促進(jìn)TNF-α等炎性因子的產(chǎn)生[20]。乙醇引起的脂質(zhì)過氧化還可以通過PKC、PI3K和PKB/Akt瀑布式激酶鏈引起肝星狀細(xì)胞collagenα2基因啟動(dòng)子的激活[21]。

2.2 腸源性內(nèi)毒素血癥在ALD中的作用ALD患者血清內(nèi)毒素高達(dá)8.5～206 pg/mL（正常值為0.3～10.4 pg/mL），是正常人的5～20倍[22，23]。LPS可經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟內(nèi)，通過TLR4途徑產(chǎn)生炎癥因子對(duì)肝臟產(chǎn)生“二次攻擊”，誘導(dǎo)和加重肝損傷，同時(shí)又加劇腸道黏膜屏障的損害，形成惡性循環(huán)。酒精攝入導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥的可能機(jī)制為：1）Kupffer細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致解毒內(nèi)毒素功能下降；2）腸內(nèi)細(xì)菌過度繁殖導(dǎo)致過量的內(nèi)毒素產(chǎn)生；3）腸粘膜屏障功能下降增加LPS和細(xì)菌入血的幾率[24]。Mutlu等[25]用酒精喂養(yǎng)SD大鼠10周，發(fā)現(xiàn)酒精處理大鼠發(fā)生明顯的菌群失調(diào)，Christopher也有類似發(fā)現(xiàn)[26]。隨后美國和俄國學(xué)者通過對(duì)比正常戒酒與戒酒同時(shí)添加益生菌治療的ALD患者發(fā)現(xiàn)，短期口服雙歧桿菌和乳酸桿菌聯(lián)合戒酒治療比單純戒酒的患者腸道菌群得到恢復(fù)更快，肝損傷也得到改善[27]。乙醇和乙醛可以通過各種磷酸化調(diào)節(jié)，引起緊密連接蛋白及粘附連接蛋白的重新分布，破壞緊密連接機(jī)構(gòu)及功能，增加腸上皮對(duì)細(xì)菌及LPS的通透性[28，29]，還可以通過增加誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的活性，增加一氧化氮的產(chǎn)生，使細(xì)胞骨架蛋白發(fā)生重排，增加腸粘膜的通透性[30]。此外，研究顯示ALD患者結(jié)腸組織中高水平的miR-212和低水平的ZO-1可增加腸道通透性[31，32]。酒精可以引起小鼠小腸鋅缺乏，導(dǎo)致緊密連接蛋白的明顯減少，破壞Caco-2單層上皮屏障功能[33]。經(jīng)門靜脈入血的內(nèi)毒素主要經(jīng)過LPS-TLR4途徑激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1，增加TNF-α和IL-1β表達(dá)，產(chǎn)生一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)ALD的發(fā)生[34]。

2.3 免疫反應(yīng)在ALD發(fā)病機(jī)制中的作用酒精通過多途徑激活肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞，腸道來源的LPS可以通過Kupffer細(xì)胞表面的TLR4受體途徑的信號(hào)通路激活Kupffer細(xì)胞，產(chǎn)生一系列的促炎性因子，參與肝細(xì)胞的損傷[34]。從慢性酒精攝入大鼠肝臟分離出來的Kupffer細(xì)胞內(nèi)鐵明顯增多，并且與NF-κB活性和TNF-α表達(dá)增高有關(guān)，說明鐵過剩也有助于Kupffer細(xì)胞炎癥信號(hào)的激活[35]?；罨腒upffer細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α可增加肝臟脂質(zhì)合成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1-c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）的表達(dá)[36]，增加肝臟脂質(zhì)合成及沉積。另外，酒精誘導(dǎo)的Kupffer細(xì)胞活化可抑制脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素生成，抑制脂聯(lián)素的抗脂肪變性，導(dǎo)致酒精性脂肪肝的發(fā)生[37]。長期酒精喂養(yǎng)的小鼠肝組織NK細(xì)胞數(shù)量及對(duì)HSC殺傷作用降低，長期飲酒可減弱NK細(xì)胞殺傷活化的HSC作用，抑制NK細(xì)胞及IFN-γ的抗纖維化作用[38]。酒精喂養(yǎng)小鼠4天即可增加補(bǔ)體C3和TNF-α在肝內(nèi)的表達(dá)，在C3基因敲除小鼠體內(nèi)，酒精引起的肝內(nèi)TNF-α增加卻不能導(dǎo)致ALD發(fā)生[39]。TLR4基因敲除小鼠在攝入酒精的早期也有補(bǔ)體的激活和TNF-α的表達(dá)，說明LPS/TLR4并不參與ALD的早期發(fā)病機(jī)制，補(bǔ)體激活后的片段C3a和C5a可能在內(nèi)毒素介入之前即激活了Kupffer細(xì)胞[40]。

最近一項(xiàng)研究顯示，ALD患者肝內(nèi)可見Th17細(xì)胞激活，并且產(chǎn)生IL-17，促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致ALD[41]。在嚴(yán)重的ALD患者體內(nèi)，酒精誘導(dǎo)產(chǎn)生丙二醛、4-羥基壬烯醛及其它脂質(zhì)過氧化物加合物，以及丙二醛與乙醛加合物，它們可作為抗原物質(zhì)激活免疫反應(yīng)[42]。研究顯示ALD患者69.6%自身抗體陽性，其中抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）陽性率為63.8%[43]。

2.4 其他一些參與ALD發(fā)病機(jī)制的因素PPARα是一種控制脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化的核內(nèi)受體，既往研究顯示酒精代謝產(chǎn)物乙醛可以直接抑制肝細(xì)胞內(nèi)PPARα的轉(zhuǎn)錄活性，也可以間接通過氧化應(yīng)激抑制PPARα的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制脂肪酸氧化，導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪沉積。近期發(fā)現(xiàn)PPARα還受其他一些因子的調(diào)控，如骨橋素（osteopontin）可以負(fù)向調(diào)節(jié)PPARα，在ALD動(dòng)物模型和患者骨橋素均明顯增加[44]。與骨橋素相反，脂聯(lián)素（adiponectin）則可以正向調(diào)節(jié)PPARα活性，但是慢性酒精攝入可以抑制這一過程，導(dǎo)致脂肪沉積[45]。細(xì)胞自噬對(duì)于肝細(xì)胞內(nèi)脂滴的移除具有重要作用。研究顯示長期飲酒可以抑制細(xì)胞自噬功能。microRNAs（miRNAs）可以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。近些年，miRNAs在ALD中的作用越來越受到關(guān)注。酒精可以調(diào)節(jié)一些miRNAs，并且不同的miRNAs通過不同的機(jī)制參與ALD的發(fā)病機(jī)制，如酒精在體內(nèi)外均可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞miR-155的表達(dá)，后者表達(dá)可以增加Kupffer細(xì)胞對(duì)LPS的敏感性，從而增加TNF-α的產(chǎn)生。ALD動(dòng)物腸組織中miR-212表達(dá)增加，可能負(fù)向調(diào)節(jié)ZO-1，增加腸道通透性。miR-34a可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶1和2（matrix metalloproteases 1 and 2，MMP1/2）的表達(dá)，參與酒精性肝纖維化的形成等。其他與ALD發(fā)病機(jī)制有關(guān)的miRNAs還包括miR-103、miR-107和miR-122等。

可見ALD分子水平的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，它是多因素、多途徑、多層次的損傷，并且各個(gè)因素之間相互關(guān)聯(lián)共同促進(jìn)ALD的發(fā)生與發(fā)展。目前國內(nèi)外的研究為我們理解認(rèn)識(shí)ALD的發(fā)病機(jī)制奠定了一定的基礎(chǔ)，但是還有很多問題有待明確及進(jìn)一步的研究，比如骨橋素在ALD發(fā)病機(jī)制中的作用有待進(jìn)一步明確，各種miRNAs是如何調(diào)控基因表達(dá)，參與ALD的發(fā)生以及各種免疫細(xì)胞信號(hào)之間是如何相互關(guān)聯(lián)的，但是最為重要的就是如何將這些發(fā)病機(jī)制的研究成果應(yīng)用于臨床，即轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，仍是我們未來工作的重點(diǎn)及挑戰(zhàn)。

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（收稿：2013-11-01）

（校對(duì)：陳從新）

Progress in the pathogenesis of alcoholic liver disease

Wang Hongyan，Li Xin，Xu Youqing.
Department of Gastroenterolo－gy，Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China

Alcoholic liver disease；Pathogenesis；Risk factors

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.002

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才基金資助（編號(hào)：2011-2-08）

100050北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科

王洪巖，女，27歲，醫(yī)學(xué)博士。主要從事酒精性肝病的基礎(chǔ)研究。E-mail：xinglin_freedom@126.com

徐有青，E-mail：youqingxuu@hotmail.com