輔助性T細(xì)胞17相關(guān)細(xì)胞因子與腎臟疾病的研究進(jìn)展

張亞麗

摘 要：輔助性T細(xì)胞，其是一種存在于人體內(nèi)的新型CD4+效應(yīng)T細(xì)胞，該細(xì)胞與傳統(tǒng)的TH1、TH2并不相同，其是從初始的T細(xì)胞前體分化得來的，具備獨(dú)立的發(fā)育調(diào)節(jié)機(jī)制與分化機(jī)制。活化的Th17細(xì)胞，經(jīng)由白細(xì)胞介素IL-17、IL-21以及IL-22等細(xì)胞因子的分泌，造成一些疾病或者是炎癥的產(chǎn)生。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞在自身免疫疾病、介導(dǎo)慢性炎癥以及抗胞外菌感染等中，起到了極為關(guān)鍵的作用。鑒于此，文章將就Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子和腎臟疾病之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：輔助性T細(xì)胞；腎臟疾?。篒L-17

輔助性T細(xì)胞17，是一種以高分泌白介素17為主要特點(diǎn)的CD4+T細(xì)胞，是一種較為特殊的Th細(xì)胞亞群，與輔助性T細(xì)胞1與輔助性T細(xì)胞2并不相同[1]。近些年來，通過諸多研究發(fā)現(xiàn)，在炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病等的發(fā)生與發(fā)展過程中，Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子起到了關(guān)鍵性的作用，且在如狼瘡性腎炎等腎臟疾病的發(fā)生中，也起到了一定的作用[2]。以下，筆者將對(duì)輔助性T細(xì)胞17及相關(guān)細(xì)胞因子和腎臟疾病之間的關(guān)系加以簡(jiǎn)要綜上。

1 輔助性T細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子概述

1.1 輔助性T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

在多發(fā)性硬化癥、實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎的研究中，初次發(fā)現(xiàn)了輔助性T細(xì)胞17。通常情況下，人們覺得上述兩種疾病和輔助性T細(xì)胞1之間有極為緊密的關(guān)系，但是在Langrish等試驗(yàn)當(dāng)中，對(duì)IFN-γ抗體進(jìn)行處理之后，不但EAE與MS的進(jìn)展并未有延遲，甚至還出現(xiàn)加劇疾病的情況。通過不斷研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)IL-17予以抑制，可以起到緩解以上疾病病情的作用，把可以出現(xiàn)IL-17的CD4+T細(xì)胞傳送至正常小鼠體內(nèi)之后，小鼠會(huì)發(fā)生EAE，且病情較為嚴(yán)重[3-4]。Infante等在其研究中提到：IL-17，其是由CD4+T細(xì)胞所產(chǎn)生的，然其并非源于輔助性T細(xì)胞1與輔助性T細(xì)胞2亞群，這說明了IL-17的CD4+T細(xì)胞，其所表示的是一種全新的輔助性T細(xì)胞亞群。該細(xì)胞亞群因?yàn)槠渌置诘募?xì)胞因子主要是IL-17、IL-17F，它們自身具有分化成熟的特性，此外，其所具備的生物學(xué)作用，與輔助性T細(xì)胞1與輔助性T細(xì)胞2亞群不相同，最終，將該細(xì)胞命名為輔助性T細(xì)胞17（Helper T cells 17，簡(jiǎn)稱為Th17）。

1.2 輔助性T細(xì)胞的相關(guān)細(xì)胞因子分析

IL-17：其是輔助性T細(xì)胞17展現(xiàn)細(xì)胞學(xué)效應(yīng)的一種重要細(xì)胞因子，腫瘤微環(huán)境內(nèi)的IL-17細(xì)胞因子大多數(shù)是源自于Th17細(xì)胞。該細(xì)胞因子總共有六個(gè)家族成員，即IL17A～F，其中IL17D就是本文中所提及的IL-17細(xì)胞因子[5]。眾多研究發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞因子具有加速腫瘤病情發(fā)展的作用，然而，并非是全部的腫瘤細(xì)胞均表達(dá)成IL-17受體。因而，該細(xì)胞因子一般是作用在炎癥相關(guān)性腫瘤上，經(jīng)由加速成纖維細(xì)胞血管形成，繼而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。另外，在刑倩等[6]人的研究中，其指出：甲組（狼瘡性腎炎組）患者的血清IL-17比乙組（狼瘡無腎炎組）患者與丙組（健康人群）的要高，存在顯著性的差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這一研究表明，輔助性T細(xì)胞17 的相關(guān)細(xì)胞因子IL-17，其在狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病過程中起到了一定的作用。

（2）TNF-α：其是輔助性T細(xì)胞的一個(gè)效應(yīng)因子，在炎癥、腫瘤、移植排異以及自身免疫性疾病等中，起到了關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用[7]。這一因子在腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展中，同樣發(fā)揮了一定的作用。在楊浩等[8]人的研究中，相對(duì)于無腎病DM組患者而言，有腎病DM組患者的TNF-α明顯高許多，這說明在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過程中，TNF-α起到了一定的作用。

2 輔助性T細(xì)胞17及其相關(guān)細(xì)胞因子與腎臟疾病的關(guān)系

2.1 IgA腎病

IgA腎病是臨床上一種較為多見的原發(fā)性腎小球疾病，指的就是腎小球系膜區(qū)主要為IgA沉積，并且在該區(qū)內(nèi)可伴有或者是不伴有其它免疫球蛋白的疾病。這一疾病的臨床主要表現(xiàn)是：鏡下血尿亦或者是反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿，一些病患可能發(fā)生腎功能不全、高血壓等情況[9]。在臨床上，對(duì)于該疾病的發(fā)病原因與機(jī)制，還尚未明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，其和骨髓、免疫以及遺傳等有一定的關(guān)聯(lián)性，并且，以免疫因素為主。有研究指出：因?yàn)镃1GALT1與Cosmc的表達(dá)水平并不高，這致使IgA1分子發(fā)生低塘基化，其中Cosmc基因表達(dá)太低，這主要是因?yàn)橥獠恳种扑斐傻?，并不是基因因素[10]。

林芙君、劉秀君等[11]人在其研究中指出：IgA腎病病人的腎小管間質(zhì)損傷加劇，IL-17的表達(dá)逐漸變多，IL-17mRNA和IL-1β、TGF-β1之間的表達(dá)成正比關(guān)系；除此之外，IgA腎病病人的腎小管間質(zhì)IL-17的表達(dá)水平，還和腎小管間質(zhì)病理、尿位相畸形紅細(xì)胞計(jì)數(shù)之間成正比關(guān)系，血肌酐和IL-17mRNA之間同樣成正比關(guān)系。這一研究表現(xiàn)：輔助性T細(xì)胞17的相關(guān)細(xì)胞因子IL-17，有可能在IgA腎病的發(fā)病與發(fā)展過程中，發(fā)揮了一定的作用。

Lin FJ等[12]人在其研究中提到：IgA腎病循環(huán)CD45RA FoxP3highTreg細(xì)胞降低，輔助性T細(xì)胞17的數(shù)量變多；血清IL-1β、IL-6、IL-17、IL-17A、IL-21以及IL-23等上升，但是血清IL-10下降，另外，二十四小時(shí)尿蛋白和血清IL-17A相互之間成正比關(guān)系。這一研究說明：在IgA腎病的發(fā)病與發(fā)展過程當(dāng)中，Th17/Treg失衡可能在其中起到了一定的作用。

2.2 狼瘡性腎炎

在臨床上，紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)自身免疫性疾病，該疾病可能累積多個(gè)臟器或器官，且其臨床表現(xiàn)往往呈現(xiàn)多樣化[13]。有相關(guān)研究指出：輔助性T細(xì)胞內(nèi)的兩個(gè)亞群，即Th1與Th2，其所形成的細(xì)胞因子紊亂，在紅斑狼瘡疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。但是，在其他報(bào)告中，有關(guān)上述兩個(gè)亞群在紅斑狼瘡疾病發(fā)病中的作用，有不一樣的觀點(diǎn)。一些免疫學(xué)現(xiàn)象，例如細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷，是難以通過Th1與Th2來說明的[14]。在紅斑狼瘡的初期，由單核細(xì)胞所生成的IL-10水平較低，Th1型細(xì)胞因子產(chǎn)生量降低，這說明在紅斑狼瘡的初期，Th2細(xì)胞在其中占有主要地位。有報(bào)告指出”在世界衛(wèi)生組織分級(jí)成等Ⅳ型狼瘡性腎炎病人的發(fā)病機(jī)制當(dāng)中，Th1細(xì)胞在其中占有至關(guān)重要的作用[15]。一直以來，Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，被認(rèn)為能夠經(jīng)由誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，來加入到自身免疫性疾病的發(fā)病中，但是，該細(xì)胞的免疫反應(yīng)在引起自身免疫性疾病中的重要性，已經(jīng)遭到一些學(xué)者的質(zhì)疑，這主要是由于通過觀察發(fā)現(xiàn)：IL-12或者是IFN-γ缺失而無法致使Th1細(xì)胞反應(yīng)的動(dòng)物，依舊可以出現(xiàn)自身免疫性腦脊髓炎或者是實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎[16]。但是，通過對(duì)Th17細(xì)胞的探究，該疑問得到了解答，上述中的動(dòng)物之所以依舊可以出現(xiàn)自身免疫性腦脊髓炎，這主要是由于Th17細(xì)胞發(fā)揮了相應(yīng)作用。Th17細(xì)胞分泌出現(xiàn)的相關(guān)細(xì)胞因子（如IL-17），和諸多自身免疫性疾病有一定的關(guān)系。

有報(bào)告指出：輔助性T細(xì)胞17在狼瘡性腎炎疾病的發(fā)病過程中，起到了極為關(guān)鍵的作用。Wang等[17]人在其研究中，采取激光顯微解剖技術(shù)對(duì)狼瘡性腎炎疾病進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患有該疾病的患者，其腎臟內(nèi)含有T細(xì)胞侵潤(rùn)，且分泌了IL-17，這表明：在狼瘡性腎炎疾病的發(fā)病過程中，IL-17可能起到了相應(yīng)的作用。此外，Jacob N等[18]人通過研究發(fā)現(xiàn)：新西蘭雜合小鼠（腫瘤壞死因子受體1與受體2均缺失）其經(jīng)由Th17細(xì)胞渠道，能夠誘發(fā)狼瘡性腎炎。研究發(fā)現(xiàn)，該類小鼠的血循環(huán)IgG抗dsDNA自身抗體濃度、CD4+T淋巴細(xì)胞水平等均呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞，并且上述細(xì)胞內(nèi)存在Th17細(xì)胞基因譜的表達(dá)。

3 結(jié)束語

作為一種新的CD4+輔助性T細(xì)胞亞群，輔助性T細(xì)胞17及其相關(guān)細(xì)胞因子在自身免疫性疾病或者是炎癥中，發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，且占有一定的地位。通過研究發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子也可能在一些腎臟疾病的發(fā)生中起到相應(yīng)的作用，例如狼瘡性腎炎、原發(fā)性腎小球疾病、過敏性紫癜性腎炎[20]等。然而，現(xiàn)今的一些研究?jī)H限制在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)期，所以，還必須通過進(jìn)一步的研究與實(shí)驗(yàn)，以對(duì)相關(guān)結(jié)論加以佐證。

參考文獻(xiàn)

[1]劉莉莉.Th17/Treg免疫平衡在特發(fā)性膜性腎病發(fā)病中的作用及環(huán)孢素A對(duì)其影響[D].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院），2011.

[2]李忱，孫瑩，董振華等.T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子在干燥綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（6）：13-16.

[3]蓋豐豐，曹鵬.Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子與腎臟疾病[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2012，21（2）：170-174.

[4]劉利，楊滿，樊均明等.Th17細(xì)胞在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13（5）：462-464.

[5]楊永昌.免疫紊亂在原發(fā)性腎病綜合征發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志，2011，38（1）：68-71.

[6]邢倩，蘇厚恒，崔佳佳等.Th細(xì)胞因子IL-17、IFN-Y、IL-4在狼瘡性腎炎中的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（8）：1537-1540.

[7]王敏.Th17細(xì)胞研究進(jìn)展[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志，2011，38（2）：181-185.

[8]楊浩，姜濤，宋秀霞等.CRP、IL-6和TNF-α與糖尿病腎病關(guān)系的研究[J].北京醫(yī)學(xué)，2011，33（4）：289-291.

[9] 王偉銘，賈曉媛，潘曉霞等.單純激素、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺和激素聯(lián)合麥考酚酯治療腎功能不全I(xiàn)gA腎病的臨床研究[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013，33（2）：162-167，173.

[10]孟婷.CCL20應(yīng)答Th17細(xì)胞在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的作用[D].中南大學(xué)，2013.

[11]林芙君，劉秀君.白細(xì)胞介素17在IgA腎病腎小管間質(zhì)的表達(dá)及意義[J].臨床腎臟病雜志，2010，10（10）：12-16.

[12]Lin FJ，Jiang GR，Shan JP，et al. Imbalance of regulatory T cells to Th17 cells in IgA nephropathy. Scand J Clin Lab Invest，2012.

[13] 方圣，陳愛軍，單葵等.皮膚型紅斑狼瘡皮損中SASPase的表達(dá)和意義[J].中華皮膚科雜志，2012，45（1）：19-21.DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2012.01.009.

[14] 張少然.T輔助細(xì)胞亞群聯(lián)合檢測(cè)對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情評(píng)估價(jià)值的研究[D].山西醫(yī)科大學(xué)，2011.

[15]Costa VS，Mattana TC，da Silva ME.Unregulated IL- 23 / IL-17 immune response in autoimmune diseases. Diabetes Res ClinPract，2010，88（3）：222-226.

[16]Turner JE，Paust HJ，Steinmetz OM，et al.CCR6 recruits regula-tory T cells and Th17 cells to the kidney in glomerulonephritis.JAm Soc Nephrol，2010，21（ 6） ： 974-985.

[17]WangY， Ito S，ChinoY， et a.l Lasermicrodissection-based a-nalysis of cytokine balance in the kidneys ofpatientswith lupusnephritis.Clin Exp Immuno，l 2010， 159（1）： 1-10.

[18]Jacob N，YangH， Pricop L， et a.l Accelerated pathological and clinical nephritis in systemic lupus erythematosus-prone New ZealandMixed 2328 mice doubly deficient in TNF receptor 1 and TNF receptor 2 via a Th17-associated pathway. J Immu-no，l 2009， 182（4）： 2532-2541.

[19]苗靜，周俊霖，彭曉杰等.輔助性T細(xì)胞17及白介素-17在兒童過敏性紫癜的表達(dá)及意義[J].江西醫(yī)藥，2014，（2）：102-104.