STAT3與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展

司方瑩，李朵璐，闞全程

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科 河南 鄭州 450052)

STAT3最初在研究干擾素(IFN)信號特異性中被發(fā)現(xiàn)，其首次是于1994年作為白介素-6(IL-6)刺激的肝細(xì)胞信號傳遞中的急性期反應(yīng)因子而被純化［1］。在正常生理條件下，STAT3以其非活化形式分布于胞漿中，其活性受到嚴(yán)格調(diào)控。在多種腫瘤細(xì)胞中存在STAT3的持續(xù)性激活，STAT3被激活后發(fā)生酪氨酸磷酸化，向核轉(zhuǎn)移，結(jié)合特定DNA反應(yīng)元件，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、血管形成、侵襲轉(zhuǎn)移和免疫逃逸等生理功能［2］。本文就STAT3與腫瘤的關(guān)系作一綜述。

1 STAT3的結(jié)構(gòu)和生理功能

哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的STATs蛋白由750～850個氨基酸組成，并分布于3個染色體上。STAT家族蛋白有6個結(jié)構(gòu)域，包括:①氨基末端區(qū)，參與調(diào)節(jié)STAT3二聚體的形成及其與轉(zhuǎn)錄因子間的相互作用，并能促進(jìn)STAT3與DNA結(jié)合和調(diào)節(jié)STAT3的核內(nèi)轉(zhuǎn)位;②卷曲螺旋區(qū)，為調(diào)節(jié)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子提供作用位點;③DNA結(jié)合區(qū)，其結(jié)構(gòu)獨特并與其他已知的RNA結(jié)合蛋白的相應(yīng)區(qū)域無結(jié)構(gòu)同源性，決定了與STAT3結(jié)合的DNA特異序列;④連接區(qū);⑤SH2區(qū)域，參與STATs的酪氨酸磷酸化并在STAT3二聚體的形成中發(fā)揮重要作用;⑥轉(zhuǎn)錄活化區(qū)，其在長度和序列上高度可變并通過和其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控子的相互作用來調(diào)控目的基因的轉(zhuǎn)錄激活。

2 STAT3激活的機制

STAT3在接受到胞外信號刺激后主要通過酪氨酸磷酸化而被激活，705位酪氨酸的磷酸化是STAT3活化的標(biāo)志。目前，發(fā)現(xiàn)能夠激活STAT3的細(xì)胞外信號包括:①生長因子受體類，包括表皮生長因子受體(EGFR)、血管表皮生長因子受體(VEGFR);②非受體型酪氨酸激酶，如Src家族、Abl家族相關(guān)激酶;③細(xì)胞因子類，如 JAKs相關(guān)的白介素-6(IL-6)、抑瘤素 M(OSM)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)等。此外，727位絲氨酸的磷酸化也能激活STAT3，如周期蛋白依賴激酶5(CDK5)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶2(ERK2)等參與絲氨酸的磷酸化［3-4］，絲氨酸磷酸化決定了STAT3的最大轉(zhuǎn)錄活性［5］。

STAT3受到細(xì)胞外信號刺激后，發(fā)生酪氨酸磷酸化而被激活，活化的STAT3單體通過SH2區(qū)域與另一STAT3分子磷酸化的酪氨酸殘基相互作用形成同源二聚體，并進(jìn)入細(xì)胞核，與特異DNA反應(yīng)原件結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，并發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。STAT3完成信號傳遞后通過酪氨酸磷酸酶作用去磷酸化，并重新回到細(xì)胞質(zhì)中［6］。

3 STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控

在正常生理狀態(tài)下，STAT3的激活是快速而短暫的，其受幾種負(fù)性蛋白密切調(diào)控，包括蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)、活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)、細(xì)胞因子信號抑制蛋白(SOCS)。

3.1 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP) 酪氨酸磷酸酶包括經(jīng)典的酪氨磷酸酶類(PTPs)、雙特異性磷酸酶，以及低分子的磷酸化酶。這些酪氨酸磷酸酶在序列上差別很大，但它們都具有相似的三級結(jié)構(gòu)和信號模板VHCSXGXGR［T/S］G［7-8］。目前發(fā)現(xiàn)的酪氨酸磷酸酶在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核中均存在。胞質(zhì)和核內(nèi)的酪氨酸磷酸酶在不同的亞細(xì)胞成分中起協(xié)同作用，最終導(dǎo)致 STATs 失活［9］。

3.2 活化STAT蛋白抑制因子(PIAS) 活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)包括5個成員，它們調(diào)控著包括STAT3在內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子的活性。PIAS家族蛋白除了含保守的LXXLL序列，還包括鋅指結(jié)合區(qū)域、羧基區(qū)域、絲氨酸/蘇氨酸區(qū)域［10］。PIAS介導(dǎo)的基因調(diào)控包括直接阻斷轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性、募集轉(zhuǎn)錄輔抑制劑或輔激動劑、促進(jìn)蛋白的類泛素化等。

3.3 細(xì)胞因子信號抑制蛋白(SOCS) 細(xì)胞因子信號抑制蛋白家族由8個成員組成:CIS及SOCS1～SOCS7。它們通過3種方式抑制STATs信號通路的激活。①通過SH2區(qū)與活化的JAKs激酶結(jié)合抑制其催化作用;②與磷酸化的受體直接結(jié)合，同STAT3競爭受體結(jié)合位點;③減少蛋白酶體的降解并促進(jìn)蛋白酶體對 JAK/STAT蛋白的水解［11］。

4 STAT3在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用

腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是一個多步驟的病理生理過程:細(xì)胞首先侵襲周圍組織、從原發(fā)部位穿透基底膜、細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，后轉(zhuǎn)移至血管外并黏附至其它器官繼續(xù)生長，同時促進(jìn)新生血管生成并形成轉(zhuǎn)移性腫瘤。STAT3持續(xù)激活在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的各過程如細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管形成、免疫逃逸中均發(fā)揮重要作用。

4.1 STAT3與腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡 大量研究結(jié)果表明STAT3的持續(xù)激活同cyclinD1和cMyc的表達(dá)正相關(guān)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。Masuda等［12］在研究頭頸鱗狀細(xì)胞癌時發(fā)現(xiàn)p-Stat3可以引起cyclinD1凋亡蛋白過度表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。cMyc和cyclinD1在細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期發(fā)揮著重要作用［13］。研究發(fā)現(xiàn)，STAT3為腫瘤細(xì)胞提供生存信號并抑制其凋亡，這些作用是通過 Bcl-2，Bcl-Xl，Mcl-1，Survivin 等的表達(dá)來介導(dǎo)的［14］。另外，STAT3能夠通過下調(diào)p53的表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

4.2 STAT3與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移 基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解在腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)在基底膜的降解中具有重要作用。黑素瘤中持續(xù)性激活的STAT3可直接結(jié)合到MMP-2基因的啟動子上而上調(diào)它的表達(dá)，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［15］;在轉(zhuǎn)移能力低的細(xì)胞株中增強STAT3的活化能顯著提高其轉(zhuǎn)移能力，用 STAT3的顯性負(fù)性突變體阻斷STAT3的激活，能顯著降低MMP-2的表達(dá)，從而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。此外，STAT3能通過降低細(xì)胞間黏附能力而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［16］。

4.3 STAT3和腫瘤血管生成 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前發(fā)現(xiàn)的刺激腫瘤血管生成的最直接的關(guān)鍵因子，在腫瘤新血管形成及腫瘤血管通透性增加中發(fā)揮著重要作用。Chen等［17］證實活性STAT3可以直接結(jié)合并激活VEGF基因的啟動子序列，進(jìn)而上調(diào)VEGF的表達(dá)。有研究證實STAT3誘導(dǎo)另一種VEGF轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子—缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)的表達(dá)，在缺氧狀態(tài)下，STAT3和HIF-1α共同結(jié)合于VEGF的啟動子區(qū)域，激活最大轉(zhuǎn)錄活性并促進(jìn)腫瘤血管形成［18-19］。

4.4 STAT3與腫瘤免疫逃逸 腫瘤細(xì)胞可利用免疫抑制和免疫耐受機制逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控及殺傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。有人用特異敲除STAT3的小鼠細(xì)胞系研究其在免疫系統(tǒng)中的作用，顯示STAT3負(fù)性調(diào)節(jié)免疫功能［20］。STAT3可抑制炎癥介質(zhì)(如TNF-α和NO)的釋放，幫助腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞的殺傷作用。STAT3活化的腫瘤細(xì)胞能夠分泌IL-6，IL-10，VEGF等細(xì)胞因子抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和分化進(jìn)而降低其抗原提呈能力，導(dǎo)致T細(xì)胞免疫識別障礙，抑制機體免疫應(yīng)答，使腫瘤細(xì)胞獲得免疫耐受［21］。

5 結(jié)語及展望

STAT3的持續(xù)活化在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用證實STAT3是一種原癌基因，可以作為抗癌藥物的作用靶標(biāo)，在阻斷腫瘤細(xì)胞中STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中可能起到治療腫瘤的作用。目前對STAT3的作用機制及其在癌癥治療方面的研究已取得了很大的成績。篩選出作用力強、特異性好的STAT3抑制劑應(yīng)用于腫瘤的分子治療，并與傳統(tǒng)方法相結(jié)合，可能將為惡性腫瘤的治療揭開新篇章。

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