經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)治療慢性阻塞性肺部疾病的研究進(jìn)展

吳章宏，歐宗興

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院呼吸內(nèi)科，海南 ?？?570000)

經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)治療慢性阻塞性肺部疾病的研究進(jìn)展

吳章宏，歐宗興

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院呼吸內(nèi)科，海南 海口 570000)

近十幾年來，經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)(BLVR)治療嚴(yán)重的慢性阻塞性肺部疾病有望替代外科肺減容術(shù)（LVRS）治療終末期肺氣腫患者。目前研究認(rèn)為有效的方法有支氣管腔內(nèi)單向閥技術(shù)（EBV)、人工支氣管旁路術(shù)(ABS)、肺減容線圈(LVRC)、生物凝膠支氣管封堵(PLVR)和經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽消融(BTVA)等。有關(guān)研究顯示，BLVR治療重度肺氣腫的主觀評(píng)判指標(biāo)明顯改善，但客觀指標(biāo)長期改善不明顯，因此BLVR長期的療效還需進(jìn)一步研究。本文就經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)治療嚴(yán)重慢性阻塞性肺部疾病的進(jìn)展做一綜述。

慢性阻塞性肺疾??；肺氣腫；經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)；支氣管腔內(nèi)單向閥技術(shù)；人工支氣管旁路術(shù)；生物凝膠支氣管封堵；經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽消融；肺減容線圈。

慢性阻塞性肺疾病(COPO)是一種以氣流受限的不完全可逆為特征的，呈進(jìn)行性發(fā)展的慢性疾病。而肺氣腫是COPD一個(gè)重要的病變類型，是終末支氣管遠(yuǎn)端長期過度充氣，造成肺動(dòng)態(tài)及靜態(tài)彈性回縮力減退。肺氣腫的嚴(yán)重危害歸因于肺泡動(dòng)態(tài)通氣過度，破壞原有的組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致呼吸力學(xué)改變，增加呼吸做功，造成嚴(yán)重呼吸困難。針對(duì)COPD的治療目前主要以藥物治療為核心，聯(lián)合戒煙、肺康復(fù)訓(xùn)練、氧療等內(nèi)科方法。但對(duì)于終末期肺氣腫療效有限，且其致殘率和死亡率呈逐年上升趨勢。近年來，隨著外科技術(shù)的發(fā)展，外科肺減容術(shù)(LVRS)即通過切除過度膨脹的肺組織達(dá)到改善通氣一血流灌注比例，緩解癥狀的治療方法，已經(jīng)取得了一定的效果，并在世界范圍內(nèi)迅速發(fā)展，其安全性及有效性已經(jīng)得到證實(shí)[1]。但外科肺減容存在創(chuàng)傷大、術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥和高死亡率等不足。支氣管鏡肺減容術(shù)(BLVR)通過支氣管鏡下的多種技術(shù)可以使氣腫的肺組織不張或容積縮小，達(dá)到不亞于外科治療的效果。目前國內(nèi)外研究較多的支氣管鏡下肺減容術(shù)主要包括支氣管腔內(nèi)單向閥技術(shù)(One-way endobronchial valves，EBV)、人工支氣管旁路術(shù)(Airway bypass stents，ABS)、肺減容線圈(Lung vol-ume reduction coil，LVRC)、生物凝膠支氣管封堵(Polymericlung volume reduction，PLVR)和經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽消融(Bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA)等5種。本綜述旨在為廣大學(xué)者介紹各項(xiàng)BLVR技術(shù)，共同為終末期肺氣腫患者尋求一種更加全面、系統(tǒng)的治療方案。

1 EBV

EBV是在支氣管鏡的引導(dǎo)下將單向活瓣支架植入嚴(yán)重靶肺區(qū)支氣管內(nèi)，使靶肺區(qū)內(nèi)氣體在呼氣時(shí)排出，吸氣時(shí)閉合，阻止氣體進(jìn)人靶肺而導(dǎo)致肺不張，即“內(nèi)科切除術(shù)”，從而達(dá)到LVRS的治療效果。目前支氣管內(nèi)活瓣技術(shù)是目前BLVR領(lǐng)域中最成熟的技術(shù)。至今，支氣管腔內(nèi)單向閥技術(shù)的有效性及安全性已在國外多個(gè)臨床隨機(jī)研究中得到證實(shí)。目前主要單向活瓣支架有兩種：螺旋傘狀支架和Emphasys單向活瓣支架，目前應(yīng)用最廣的還是后者。

1.1 lnc即螺旋傘狀支架，基本結(jié)構(gòu)是由遠(yuǎn)端的5個(gè)固定錨和近端的可放射性膨脹的鎳鈦合金支撐架組成，整個(gè)支架表面附著有人造的(聚氨基甲酸乙酯)聚合物薄膜，支架可撐開成傘狀并與氣道壁貼合成單向活瓣。Mink等[2]、Dillard等[3]、Gonzalez等[4]通過對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)lnc可以使肺總量和殘氣量減少，達(dá)到肺減容的目的，還發(fā)現(xiàn)該支架對(duì)氣道壁的損傷輕，并不影響氣道的正常生理功能，均表明了該支架的有效性和可行性。2009年Springmeyer等[5]進(jìn)行98例臨床試驗(yàn)結(jié)果提示56%的患者生活質(zhì)量得到改善，但短期內(nèi)肺功能及運(yùn)動(dòng)耐力未見明顯提高，也表明了該方法的可行性。但是長期的療效還需長期隨訪實(shí)驗(yàn)研究。

1.2 EBV即Emphasys單向活瓣支架，是應(yīng)用最早、最廣泛的活瓣裝置，目前共有兩代產(chǎn)品．第一代EBV是一個(gè)中間為鴨舌形單向活瓣，外殼為可自行擴(kuò)張的鎳鈦記憶合金支架，兩者之間用硅脂填充，整個(gè)裝置只能容許氣體單向通過。第二代產(chǎn)品是第一代的升級(jí)版，支架外殼加用了硅酮薄膜，使植入后與支氣管壁的密封性大大提高，很好地彌補(bǔ)了第一代活塞貼合不緊而漏氣的缺陷，使支架植入后不易異位，該活瓣技術(shù)已被用于臨床前瞻性評(píng)估，有學(xué)者[6-8]通過小樣本臨床試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后出現(xiàn)肺不張比率低，沒有達(dá)到預(yù)期肺減容術(shù)的目的，但這種方法可行且安全。Hopkinson等[9]為19例非均質(zhì)肺氣腫患者進(jìn)行植入EBV活瓣治療，提出這種方法的潛在機(jī)制可能是單向活瓣能減低靶肺的運(yùn)動(dòng)性過度充氣，達(dá)到控制和防止運(yùn)動(dòng)性充氣過度，在一定的程度上能改善通氣血流比例失調(diào)，緩解患者的臨床癥狀，同時(shí)提出BLVR對(duì)于非均質(zhì)性肺氣腫患者效果顯著。迄今為止，這項(xiàng)技術(shù)研究規(guī)模最大的是2004年開始的VENT (The endobronchial valve for emphysemapalliation trial)研究，該研究共納入美國和歐洲共54個(gè)中心的重度肺氣腫患者492例(美國321名，歐洲171)：美國VENT研究的數(shù)據(jù)分析顯示，隨訪12個(gè)月后，通過對(duì)EBV組與內(nèi)科治療組在療效指標(biāo)包括肺功能和運(yùn)動(dòng)耐力的變化和安全性方面的差異的比較，發(fā)現(xiàn)EBV組術(shù)后6個(gè)月，較對(duì)照組的客觀指標(biāo)FEV1增加6.8% (P=0.005)，主觀指標(biāo)如圣喬治評(píng)分(SGRQ)下降3.4分，6 min步行距離(6MWD)增加5.8%(P=0.04)，BODE指數(shù)和呼吸困難評(píng)分均改善明顯。安全性問題，在治療后3個(gè)月和12個(gè)月分別評(píng)估EBV組包括死亡在內(nèi)的主要并發(fā)癥和對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.17)，術(shù)中及圍手術(shù)期間并沒有與EBV直接相關(guān)的死亡發(fā)生。同時(shí)該研究納入了術(shù)后取得良好效果的患者進(jìn)行分析，對(duì)于有高度非均質(zhì)性肺氣腫，術(shù)后實(shí)現(xiàn)肺葉的完全閉塞，通過多層螺旋CT發(fā)現(xiàn)葉間裂完整/無旁路通氣的患者，其FEV1和6MWT改善更明顯(尤其高度非均質(zhì)性優(yōu)于低度非均質(zhì)性)[10]，VENT研究說明優(yōu)化入選標(biāo)準(zhǔn)，篩選合適的人群，正確放置等均很重要。歐洲VENT研究[11]結(jié)果和美國的結(jié)果相似，隨訪12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，雖然一秒率、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量提高不明顯，然而占總數(shù)1/3的具有完整肺間裂的患者，平均肺容積減少(80±30)%，一秒率增加26%，其余2/3的患者雖然一秒率改善僅大于15%，但也已經(jīng)超過最低臨床意義數(shù)據(jù)，肺減容的程度和臨床效果也有直接相關(guān)，同時(shí)提示高度的非均質(zhì)性并不是EBV治療取得成功的必要條件，EBV技術(shù)獲得顯著臨床療效的關(guān)鍵是肺葉的完全閉塞和無或低旁路通氣，具體原理不詳，但許多專家普遍接受旁路通氣理論，認(rèn)為有旁路通氣存在的肺葉，即使肺葉閉塞，氣體可以經(jīng)側(cè)枝通道進(jìn)入相鄰的肺葉，而可能不出現(xiàn)肺不張。此外，2012年Federic等[12]一項(xiàng)長期隨訪(平均隨訪32個(gè)月)的臨床研究同樣證實(shí)了EBV治療成功的關(guān)鍵條件之一是靶肺葉無或低旁路通氣。

2 ABS

正常人肺組織存在生理性的氣道旁路通氣，在某些病變氣腫的肺組織由于氣道阻力升高，旁路開放并成為主要的通氣路徑[13]，氣道旁路支架技術(shù)(Airway bypass stents，ABS)的原理正是源于此。ABS是通過內(nèi)鏡下在病變肺組織與其相鄰的支氣管之間建立通路，達(dá)到釋放氣腫肺組織中的過度殘余氣體，減少死腔，使吸氣容量獲得顯著改善的技術(shù)。ABS的臨床研究起步較早，2003就有專家對(duì)其進(jìn)行小樣本臨床試驗(yàn)，并肯定其安全性及可行性。氣道旁路支架目前適用于均質(zhì)型肺氣腫患者，為均質(zhì)性肺氣腫患者提供一個(gè)微創(chuàng)、安全、可行的方法，且能提高肺功能、改善呼吸困難等臨床癥狀，雖然最終數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在實(shí)際臨床應(yīng)用上患者癥狀確有改善[14]，但該操作技術(shù)較為復(fù)雜、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，目前臨床應(yīng)用相對(duì)較少。根據(jù)2011年一項(xiàng)由多個(gè)生物醫(yī)學(xué)單位共同完成的多中心、隨機(jī)雙盲、假手術(shù)組對(duì)照的EASE(The exhale airway stents for emphysema)臨床研究試驗(yàn)，該研究招募315例嚴(yán)重的均質(zhì)性肺氣腫患者，隨機(jī)分為氣道旁路手術(shù)組208例，假手術(shù)組107例，隨訪評(píng)估1、3、6、12個(gè)月的通氣功能、6MWT和SGRQ評(píng)分并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示對(duì)于嚴(yán)重均質(zhì)性肺氣腫患者氣道旁路術(shù)僅能維持短期療效，長期療效還需更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)方案支持[15]。

3 LVRC

肺減容線圈(LVRC)原理是將一種鎳鈦記憶合金制成的彈簧圈經(jīng)特制的推送裝置送達(dá)靶區(qū)域后釋放線圈，自然卷曲呈記憶形態(tài)，牽拉相應(yīng)的肺組織隨之折疊、壓縮，達(dá)到肺減容的目的。2010年Herth等[16]報(bào)道了LVRC的第一個(gè)臨床研究，在這項(xiàng)初步研究中，包括8例均質(zhì)性肺氣腫患者，3例非均質(zhì)性肺氣腫患者，結(jié)果證明了LVRC是一項(xiàng)安全和可行的新技術(shù)，同時(shí)觀察只有3例非均質(zhì)性肺氣腫患者從LVRC治療中獲益最大。2012年Slebos等[17]在Herth等[16]的研究基礎(chǔ)上加大樣本量，發(fā)表一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，招募16例非均質(zhì)重度肺氣腫患者進(jìn)行了LVRC術(shù)，觀察6個(gè)月后患者的FEV1、FVC、RV、6MWT、SGRQ評(píng)分均有改善。安全性方面，術(shù)中未發(fā)生不良事件，術(shù)后1 h內(nèi)出現(xiàn)1例氣胸，術(shù)后1 d后出現(xiàn)12例輕度咯血，4例短暫性胸痛，術(shù)后1～6個(gè)月不良事件均自行好轉(zhuǎn)或經(jīng)治療后恢復(fù)，沒有出現(xiàn)危及生命的事件發(fā)生。LVRC技術(shù)較前幾項(xiàng)技術(shù)復(fù)雜，他需要特定的推送裝置，該技術(shù)尚不成熟，目前的研究僅限于非盲的隊(duì)列試驗(yàn)研究，其療效局限于非均質(zhì)性肺氣腫，對(duì)于均質(zhì)性肺氣腫的有效性可進(jìn)一步納入研究范圍，對(duì)于LVRC長期療效及安全性，還需大量隨機(jī)控制試驗(yàn)鞏固，其永久植入潛在的安全性問題，也有待于進(jìn)一步研究和長期隨訪論證。

4 PLVR

生物凝膠支氣管封堵(PLVR)原理是將專用的快速聚合封閉材料(生物凝膠)，在支氣管鏡引導(dǎo)下注射到靶肺泡組織內(nèi)，人為的造成肺實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)及因此繼發(fā)出現(xiàn)的疤痕修復(fù)，從而達(dá)到肺減容的目的；其次，還能通過阻塞氣道導(dǎo)致遠(yuǎn)端肺組織形成吸收性肺不張；而且，封閉劑還能阻塞葉間和支氣管－肺泡側(cè)枝通道，從而阻斷旁路通氣，有效降低死腔量，提高療效[18]。Kramer等[19]進(jìn)行多中心Ⅱ期臨床研究，即對(duì)20例患者雙上肺各2個(gè)亞段的病灶進(jìn)行PLVR治療。3個(gè)月后CT定量分析發(fā)現(xiàn)靶肺區(qū)域的肺容積減少[(895±484)ml，P＜0.001]。1年后FEV1、癥狀評(píng)分、SGRQ評(píng)分等指標(biāo)均有顯著改善。Refaely等[20]對(duì)25例均質(zhì)型肺氣腫患者的研究中同樣觀察到了類似的現(xiàn)象。Magnussen等[21]還發(fā)現(xiàn)葉間裂是否完整對(duì)療效無明顯影響，可用于均質(zhì)和非均質(zhì)型肺氣患者。PLVR是一項(xiàng)簡單易行、安全、副作用少的肺減容術(shù)；因其直接作用于肺實(shí)質(zhì)水平，不受旁路通氣的限制，適用人群更廣泛。但是因其閉塞氣道遠(yuǎn)端分泌物不能充分引流，可能引起局部感染；其次，隨著時(shí)間延長，聚合物被分解降低效果。就其適應(yīng)范圍來說，前景還是可觀的。

5 BTVA

經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽消融(BTVA)減少肺容量的原理是通過向一個(gè)一次性支氣管導(dǎo)管內(nèi)噴入高溫蒸汽，引起治療區(qū)域內(nèi)肺組織急性炎癥反應(yīng)，從而誘導(dǎo)組織瘢痕修復(fù)后形成肺不張，以達(dá)到減少肺容量的目的。2009年Snell等[22]發(fā)表一項(xiàng)應(yīng)用BTVA技術(shù)治療11例非均質(zhì)型肺氣腫患者的回顧性研究，結(jié)果分析表明：氣體彌散、mMRC呼吸困難評(píng)分、SGRQ評(píng)分等改善明顯，證明了該方法潛在的可行性和有效性。同時(shí)BTVA療效不受旁路通氣影響，Gompelmann等[23]為了判斷肺葉間裂縫完整性與FEV1、RV、RV/TLC、6MWD、SGRQ評(píng)分之間是否具有關(guān)聯(lián)性，招募了44例非均質(zhì)性肺氣腫患者進(jìn)行上肺BTVA試驗(yàn)，隨訪6個(gè)月，最終數(shù)據(jù)通過皮爾遜相關(guān)系數(shù)分析表明裂縫完整性和各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)之間關(guān)聯(lián)性微乎其微，證明了BTVA對(duì)改善肺氣腫患者癥狀不受旁路通氣的影響，故可用于均質(zhì)性和非均質(zhì)性兩類肺氣腫。但是有學(xué)者認(rèn)為BTVA是一種不可逆的局部炎癥反應(yīng)，是否會(huì)加重肺氣腫臨床癥狀，引起呼吸衰竭等不良事件，目前有研究為我們解除了這些擔(dān)憂。2013年Gompelmann等[24]對(duì)44名患者進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)患者在進(jìn)行BTVA后炎癥標(biāo)志物在第2～4周出現(xiàn)高峰，30 d內(nèi)有16名患者出現(xiàn)呼吸道不良事件，但這些患者12個(gè)月后觀察肺總量(65.3 vs 33.4%,P=0.007)和殘氣量(-933 vs 13 ml，P＜0.001)減少均有意義，和沒有發(fā)生呼吸道不良事件的患者比較，運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量明顯提高，說明了局部炎癥反應(yīng)后會(huì)短時(shí)間內(nèi)加重癥狀，但它對(duì)肺氣腫患者的長期臨床癥狀改善是有意義的。上述研究結(jié)果提示支氣管蒸汽消融是一項(xiàng)很有前景的技術(shù)。

6 展 望

眾所周知，嚴(yán)重的肺氣腫是慢性阻塞性肺部疾病的終末期，5年生存率僅為25%左右，世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，到2030年肺氣腫將成為由吸煙導(dǎo)致的第3大死亡原因[25]，傳統(tǒng)的藥物治療并不能扭轉(zhuǎn)其進(jìn)展，所以目前國內(nèi)外專家把目光轉(zhuǎn)向外科治療，BLVR以其微創(chuàng)、安全性好、短期療效顯著而備受關(guān)注，但其長期效果還需進(jìn)一步的研究。本綜述為各位同仁呈現(xiàn)各項(xiàng)經(jīng)支氣管鏡肺減容技術(shù)，為肺氣腫的治療學(xué)領(lǐng)域開辟一條新的路徑，為晚期COPD患者帶來新的希望。

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A

1003—6350（2014）10—1478—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.10.0568

2013-12-16)

歐宗興。E-mail：ouzongxing@163.com