原發(fā)性免疫性血小板減少癥的診治進展

張慧敏 朱海舟 劉清池

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(primary immue thrombocytopenia，ITP)是一類以血小板減少和皮膚黏膜出血為主要特點、排除任何其他可能引起血小板減少原因的自身免疫性疾病。國際工作組于2007年10月就ITP達成新的共識［1］，將“特發(fā)性血小板減少性紫癜”更名為“原發(fā)性免疫性血小板減少癥”，根據(jù)診斷ITP的時間、臨床及實驗室結(jié)果將ITP分為新診ITP(診斷3個月以內(nèi)的ITP)、持續(xù)性ITP(診斷ITP病程持續(xù)3～12個月)和慢性ITP(診斷ITP病程超過12個月);根據(jù)血小板減少程度及出血表現(xiàn)將其分為輕型、中型、重型。關于ITP病情輕重的判斷，提出臨床出血程度是最主要的依據(jù)。將重癥ITP定義為:有需要治療的出血癥狀、發(fā)生新的出血癥狀需加用其他藥物或需增加現(xiàn)有藥物的劑量。

1 診斷標準和發(fā)病機制

1.1 ITP診斷標準［2］(1)至少2次檢查顯示血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常;(2)脾臟一般不增大;(3)骨髓檢查顯示巨核細胞數(shù)量增多或正常、有成熟障礙;(4)需排除其他繼發(fā)性血小板減少癥，如假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物相關性血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常(再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征)、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少以及感染等所致的繼發(fā)性血小板減少。

1.2 發(fā)病機制 ITP發(fā)病機制為體液和細胞免疫介導的血小板過度破壞或巨核細胞分化成熟障礙，血小板生成不足。阻止血小板過度破壞和促血小板生成是ITP治療的主要方面。

2 一線治療

2.1 腎上腺糖皮質(zhì)激素 腎上腺糖皮質(zhì)激素是初診患者的一線治療。作用機制為:抑制單核巨噬細胞系統(tǒng)吞噬和破壞被抗體包被的血小板;減少血小板抗體生成。潑尼松是一線治療中的首選藥物，一般從1.0 mg·kg－1·d－1開始，血小板穩(wěn)定后劑量逐漸減少到5～10 mg/d維持3～6個月，潑尼松治療4周，仍無反應，說明潑尼松治療無效，應迅速減量至停用。也可以應用地塞米松10～15 mg·m－2·d－1或者甲潑尼龍10 ～30 mg·kg－1·d－1靜脈滴注3 ～5 d 后開始減量，2周后改為潑尼松 1.0 mg·kg－1·d－1，逐漸減量，整個療程6個月左右。

2.2 靜脈丙種球蛋白(IVIG)IVIG的作用機制主要是抑制自身抗體的產(chǎn)生，并且封閉單核巨噬細胞Fc受體。ITP國際共識推薦 IVIG的用法為(0.8～1.0)g·kg－1·d－1× (1 ～ 2)d［3］，替 代 了 既 往 的0.4 g·kg－1·d－1，可以更好地發(fā)揮其作用并減少不良反應，起效快，但療效持續(xù)時間短，約2～6周。

2.3 靜脈抗Rh(D)免疫球蛋白(IV anti-D) 作用機制:抗體包被的紅細胞與抗體包被的血小板競爭性結(jié)合單核-巨噬細胞系統(tǒng)的Fc受體，封閉Fc受體，減少血小板破壞，免疫調(diào)節(jié)。升血小板療效好、起效快，但維持時間類似IVIG。不良反應主要是血管外溶血，極少數(shù)患者寒戰(zhàn)。目前國內(nèi)尚無IV anti-D治療ITP的報道。

3 二線治療

3.1 環(huán)孢素A(CsA)CsA主要抑制T淋巴細胞，對細胞免疫有顯著抑制作用，此外對體液免疫反應也有抑制作用，此種作用是通過抑制淋巴細胞增殖和多種淋巴因子產(chǎn)生實現(xiàn)的。CsA用于ITP治療劑量為1.25～2.5 mg·kg－1·次－1，口服，每 12 小時 1 次［4］，若 3個月無效可考慮停藥。不良反應主要有腎毒性、肝毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損害、牙齦增生、高血壓、多毛等。

3.2 長春新堿(VCR)VCR可選擇性地與單核巨噬細胞的微管球蛋白結(jié)合，抑制其吞噬作用和Fc受體功能，使血小板破壞減少。用量:每周 1次，每次0.02 mg/kg(1～2 mg)，避光持續(xù)緩慢靜脈滴注6～8 h，4～6周。主要不良反應:脫發(fā)、周圍神經(jīng)病。

3.3 達那唑 作用機制可能是減少單核巨核細胞Fc受體的表達，調(diào)整T細胞免疫功能，降低抗體的產(chǎn)生。劑量400～800 mg/d，一般在用藥2～6周后起效，但血小板水平會隨達那唑減停而下降。達那唑與潑尼松有協(xié)同作用。不良反應有體重增加、肝功能損害、肌痛等。

3.4 巰嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤(AZA)6-MP能選擇性抑制次黃嘌呤核苷酸的經(jīng)典途徑，從而抑制淋巴細胞增殖，抑制抗體生成。用量:2 mg·kg－1·d－1或50 mg·m2·d－1。Sobota 等［5］研究提出 6-MP 可以作為單藥用于兒童ITP治療，也可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合以減少激素，且療效較好。AZA作用機制與6-MP相似。常用劑量為2 mg·kg－1·d－1，平均見效時間4個月。不良反應主要有骨髓抑制、肝損害、消化道反應，長期使用者應警惕誘發(fā)惡性腫瘤。

3.5 環(huán)磷酰胺(CTX) 作用機制為選擇性抑制B淋巴細胞功能，減少某些B淋巴細胞自發(fā)產(chǎn)生免疫球蛋白，減少抗體的生成。用量:2 mg·kg－1·d－1，口服，一般用藥2個月后起效，需治療6個月以維持療效。不良反應主要有骨髓抑制、出血性膀胱炎、繼發(fā)性腫瘤等。因副作用較大，較少應用。

3.6 脾切除 脾臟是血小板抗體產(chǎn)生、血小板破壞的主要器官。對糖皮質(zhì)激素等一線治療無效或依賴者、出血癥狀頑固或危及生命者可考慮脾切除。脾切除術有效率60% ～80%，死亡率＜1%，主要并發(fā)癥為繼發(fā)感染。目前尚無可以預測脾切除效果的指標，約10%的脾切除無效或復發(fā)的患者是由于有副脾的存在，所以，手術中若發(fā)現(xiàn)副脾應一并切除。

4 脾臟栓塞(PSE)、射頻消融(RFA)

由于脾切除術有較多并發(fā)癥，如發(fā)燒、出血、血栓、感染等，曾有人嘗試部分PSE，但療效不及脾切除。北京解放軍總醫(yī)院應用微創(chuàng)脾臟RFA治療1例經(jīng)甲基強的松龍、丙球、長春新堿等均無效的頑固ITP患者，術后22 d血小板恢復正常，且無并發(fā)癥發(fā)生［6］。

5 新型免疫抑制劑—單克隆抗體

5.1 利妥昔單抗(Rituximab，美羅華)Rituximab是一種人鼠嵌合的抗CD20單抗，可與患者體內(nèi)B淋巴細胞結(jié)合，結(jié)合Fc受體介導的細胞溶解，清除產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細胞。標準劑量:375 mg/m2，每周1次，共 4次?；顒有砸倚图氨透窝诪榻勺C。Arnold等［7］進行了 Rituximab治療成人 ITP的回顧性研究，完全緩解率為46.6%，總反應率為62.5%，中位起效時間4～6周，中位持續(xù)時間10.5個月，脾切除不影響ITP患者對Rituximab的治療反應。2003年歐洲ITP診治指南推薦Rituximab用于治療對其他治療無效并且確需提高血小板計數(shù)的ITP患者［8］。在最新國際共識中Rituximab已被推薦為治療原發(fā)性 ITP的二線藥物［3］。Zaja等［9］報道小劑量 Rituximab 治療 ITP，即100 mg靜脈滴注，每周1次，連續(xù)4周，反應率與標準劑量相近。目前還不知道利妥昔單抗治療ITP的合適劑量，由于其價格昂貴，所以需要進行更多的對照研究以探索最佳劑量。

5.2 阿倫單抗(抗CD52單克隆抗體) 阿倫單抗可以清除表達 CD52的T、B淋巴細胞，Willis等［10］在阿倫單抗治療ITP的研究中有70%的患者有效。2003年歐洲ITP診治指南也推薦其可用于治療對其他治療無效并且確需提高血小板計數(shù)的ITP患者。ITP最新國際共識推薦一線和二線治療失敗后可以應用阿倫單抗。

6 促血小板生成藥物—血小板生成素受體激動劑(TRAs)

促血小板生成素(TPO)與其受體(c-mpl)結(jié)合，特異性刺激巨核系祖細胞增殖分化，進而促進巨核細胞成熟和血小板生成［11］。TRAs是近年發(fā)展較快的一類藥物。第一代TRAs包括重組的人全長TPO(rhTPO)，由于其會產(chǎn)生抗內(nèi)源性TPO抗體而終止了研究。第二代TRAs包括TPO肽類模擬物、TPO非肽類模擬物。目前美國FDA已批準兩種TRAs用于ITP的臨床治療。一種為TPO肽類模擬物羅米司汀;另一種為TPO非肽類模擬物艾曲波帕(Eltrombopag)。

6.1 羅米司汀(Romiplostim) 其作用機制和TPO相似，與內(nèi)源性TPO無序列同源性，不會誘導產(chǎn)生TPO抗體。用法為:1～10 μg/kg，每周 1次，皮下注射。Kuter等［12］報道了Romiplostim治療慢性ITP患者的雙盲臨床試驗，41例未切脾的治療組患者Romiplostim的持續(xù)有效率為61%，明顯高于對照組，總有效率也明顯高于對照組。Bussle等［13］報道了長期應用Romiplostim治療慢性ITP的安全性和有效性臨床試驗顯示其最常見的不良反應為頭痛、乏力、腹瀉，Kuter等［14］報道其嚴重不良反應還有可逆性骨髓網(wǎng)硬蛋白增多。

6.2 艾曲波帕(Eltrombopag) 可與TPO受體的跨膜部分結(jié)合，促進巨核細胞增殖和分化。25～75 mg/d，1次/d，口服。一項Eltrombopag治療慢性ITP患者的雙盲臨床試驗顯示:口服Eltrombopag(50 mg/d)的治療組出血癥狀較安慰劑組低，且血小板更容易達到50×109/L以上，其他治療方法和是否脾切除對其療效無明顯影響［15］。常見不良反應有肝功能損害、血栓，個別會出現(xiàn)骨髓網(wǎng)硬蛋白增多［15］。

7 中藥

中醫(yī)認為ITP的主要病理基礎是氣化失調(diào)，氣攝血功能減退，血液不循常道，溢出脈外而致。本病與熱、毒、虛、瘀有關。中醫(yī)辨證分型為:血熱妄行，陰虛火旺，氣不攝血，瘀血內(nèi)阻四型。根據(jù)不同證型辨證施治，調(diào)節(jié)氣血陰陽，使免疫紊亂達到平衡。尤其清熱解毒涼血止血中藥對ITP出血癥狀改善明顯。

由抗血小板自身抗體或T淋巴細胞介導的巨核細胞造血抑制是近年來有關ITP發(fā)病機制新的認識，除糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑、脾切除外，促血小板生成藥物TRAs跨越了傳統(tǒng)的基于“抗體介導的血小板清除”的治療模式成為難治性ITP的新選擇，但仍需進一步探討最佳治療劑量、療程及長期應用不良反應。鑒于中藥的良好作用及較少不良反應，可與西醫(yī)治療方法結(jié)合以取得最佳療效。

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