原發(fā)性食管小細(xì)胞癌診療進(jìn)展

牛思強(綜述),楊留勤(審校)

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院(河南 新鄉(xiāng) 453000) 2.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院(河南 新鄉(xiāng) 453000)

·綜述·

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌診療進(jìn)展

牛思強1(綜述),楊留勤2(審校)

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院(河南 新鄉(xiāng) 453000) 2.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院(河南 新鄉(xiāng) 453000)

食管癌；小細(xì)胞癌；診斷；治療

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌(primary esophageal small cell of carcinoma,PESC)是常見的肺外小細(xì)胞癌，臨床表現(xiàn)與其他類型食管癌相似，但生物學(xué)行為、組織來源及治療方法等不同于食管鱗癌、腺癌，反而與小細(xì)胞癌相似，具有惡性程度高、早期發(fā)生轉(zhuǎn)移、預(yù)后差，長期生存率低等特點[1]。雖然PESC比較少見，但近年來發(fā)病率有上升趨勢。本文從PESC的流行病學(xué)、病理學(xué)、治療模式、預(yù)后等方面作一綜述 。

1 臨床特征及副癌綜合征

該病臨床表現(xiàn)與食管腺癌、鱗癌相似，生物學(xué)行為差異明顯，具有惡性程度高、病情進(jìn)展快、侵襲性強、早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移等特點，約一半的患者在就診時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生存率低，預(yù)后較差，主要死因有局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移臟器有肝、肺及鎖骨上淋巴結(jié)等，尸檢發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移率高達(dá)90%，肺轉(zhuǎn)移率為25%，即使是中上段PESC，30%以上患者可同時發(fā)生縱隔、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，高于食管鱗癌的發(fā)生率。副癌綜合征是由腫瘤的間接效應(yīng)引起的癥狀和體征，其中低鈉血癥與腫瘤異常分泌抗利尿激素(ADH)有關(guān)，PESC合并ADH異常分泌綜合征(SIADH)比較少見。Takayuki[2]報告1例PESC伴隨SIADH的病人，伴有嚴(yán)重低鈉血癥，給予病人3%生理鹽水靜脈點滴，伊立替康聯(lián)合順鉑化療1周期，血清鈉水平恢復(fù)正常，臨床癥狀緩解。

2 病理學(xué)特點

2.1 組織來源 目前組織來源尚無定論，有兩種學(xué)說，一種認(rèn)為起源于食管黏膜上皮的APUD細(xì)胞，另一種認(rèn)為來源于多潛能原始干細(xì)胞[3]。目前傾向于認(rèn)為PESC與食管鱗癌、腺癌一樣，都來源于食管粘膜的多潛能原始干細(xì)胞，在致癌因素作用下，原始干細(xì)胞發(fā)生惡化并且向不同方向分化，大多分化為鱗癌，少數(shù)分化為腺癌或小細(xì)胞癌，甚至同時向兩個方向分化，這可解釋PESC在形態(tài)上、免疫組化及電鏡下常伴有鱗癌和(或)腺癌成分[4]。為“小細(xì)胞癌可能來自能引起鱗癌和(或)腺癌的同一種多潛能原始干細(xì)胞”提供有力證據(jù)。

2.2 形態(tài)學(xué)表現(xiàn) 根據(jù)光學(xué)顯微鏡細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)可分為3個類型[5]：①燕麥細(xì)胞型：占大多數(shù)，多在黏膜下浸潤性生長于肌層組織間，呈短梭形或條索狀，核似燕麥，核大且染色深而濃厚。②單純小細(xì)胞型：核圓形或短梭形，幾乎為裸核，染色質(zhì)濃染，看不到核仁，細(xì)胞排列呈片狀或巢狀排列，可見菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。③混合型：在小細(xì)胞癌中出現(xiàn)鱗癌或腺癌灶，但鱗癌成分必須<50%。

2.3 免疫組化 免疫表型具有神經(jīng)內(nèi)分泌和上皮組織雙重特性。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸素(Syn)、嗜鉻蛋白A(CgA)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(CD56)，上皮性標(biāo)志物包括細(xì)胞角蛋白(CK)和上皮細(xì)胞膜抗原(EMA)。NSE反映細(xì)胞更新及凋亡率，是應(yīng)用廣泛的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特異性血清標(biāo)志物，血清水平可反映病變發(fā)展的程度。Syn可作為突觸前終末的特異性標(biāo)志物，幾乎所有的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞都含有Syn。CgA可調(diào)節(jié)激素的分泌，促進(jìn)腫瘤生長。CD56在小細(xì)胞癌中呈高表達(dá)且與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切?？梢娚窠?jīng)內(nèi)分泌相關(guān)蛋白NSE、Syn、CgA、CD56可作為PESC的可靠分子標(biāo)志物，用于鑒別診斷、病情監(jiān)測、療效評價。CK主要存在于上皮組織來源的腫瘤中，對上皮組織的定性具有價值。EMA是上皮細(xì)胞表面大分子糖蛋白，是較好的上皮源性腫瘤標(biāo)志物[2]。由于選用檢測方法不同、病例族群差異，報道結(jié)果也各異。Lu[6]對15例PESC進(jìn)行免疫組化檢測，結(jié)果陽性率分別為NSE 100%、Syn 100%、CD 56.93%、CgA 53%、CK 77%。高峰[7]對63例PESC采用免疫組化檢查，Syn、CgA、NSE、CD56的陽性率分別為90%、60%、40%、67%。

3 診斷方法、鑒別診斷及預(yù)后

PESC確診主要依靠病理檢查，但術(shù)前胃鏡病理檢查誤診率較高。高峰[7]發(fā)現(xiàn)60例患者術(shù)前診斷為低分化鱗癌、低分化腺癌、未分化癌，但術(shù)后病理檢查均為PESC。究其原因，一方面由于形態(tài)學(xué)的相似性及胃鏡取材的限制，如果病變?yōu)榛旌闲?，但是活檢僅取到非小細(xì)胞癌的成分；即便活檢取到了PESC細(xì)胞，有可能為非燕麥細(xì)胞型，光學(xué)顯微鏡下與低分化鱗癌難以區(qū)別，常被誤診，所以要求對病理報告為食管低分化鱗癌、腺癌、未分化癌的應(yīng)復(fù)診病理切片，考慮到PESC的可能，如有必要行免疫組化。另一方面可能在取材過程中細(xì)胞受到壓榨或揉搓導(dǎo)致難以區(qū)分細(xì)胞形態(tài)，取材較少不能進(jìn)行免疫組化檢查也容易造成誤診。對于已經(jīng)確診者還應(yīng)行纖支鏡和胸部CT檢查，排除小細(xì)胞肺癌(SCLC)的轉(zhuǎn)移[8]。因此，胃鏡檢查要多點活檢、多量取材[1],手術(shù)切除標(biāo)本，也要多處取材，切片內(nèi)小細(xì)胞癌的區(qū)域占到50%以上[9]，要綜合考慮臨床資料、免疫組化和電鏡觀察，提高診斷和治療水平。

PESC需與原發(fā)食管的其他腫瘤鑒別：(1)食管低分化鱗癌、腺癌有時容易誤診為PESC，但前者具有核染色質(zhì)顆粒粗、可見小核仁的特點，另外PESC的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記常為陽性，而低分化鱗癌的EMA標(biāo)記為陽性。(2)食管平滑肌瘤，谷忠紅[10]報道1例胃鏡及食管鋇餐造影診斷為食管平滑肌瘤，而病理診斷為PESC，提示要結(jié)合超聲內(nèi)鏡、病理及免疫組化，以排除PESC。(3)惡性淋巴瘤，極少排列呈巢團(tuán)狀及擠壓現(xiàn)象，也不會形成菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，免疫標(biāo)記淋巴瘤LCA、CD3或CD20陽性，無神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)[11]?？傊嬗^察切片，找到細(xì)胞角化或腺樣結(jié)構(gòu)是診斷的可靠依據(jù)[10]。

PESC預(yù)后較差，影響因素與食管鱗、腺癌相近，呂紀(jì)馬[12]發(fā)現(xiàn)局限期患者的中位生存時間(MST)為14.0個月；廣泛期則為7.0個月，腫瘤病變長度≤5 cm患者的MST為15.0個月，病變長度>5 cm則為8.0個月，可見腫瘤病變長度、腫瘤分期是預(yù)后影響因素。秦允生[13]研究了術(shù)后行輔助化療與未行輔助化療兩組患者的MST分別為22個月及13個月，而且接受計劃化療者的MST優(yōu)于延遲化療者，認(rèn)為輔助化療是預(yù)后影響因素。張百華[14]認(rèn)為根治性切除組患者的MST、5年生存率明顯優(yōu)于姑息術(shù)、探查術(shù)者和非手術(shù)治療者，可見手術(shù)性質(zhì)對預(yù)后有影響。高峰[8]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及數(shù)目是影響PESC患者預(yù)后的獨立因素，強調(diào)手術(shù)中要根治性切除腫瘤，進(jìn)行徹底的淋巴結(jié)清掃。王小玲[15]認(rèn)為除了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤浸潤深度、殘端(+)、瘤栓也是預(yù)后影響因素。吳剛[16]發(fā)現(xiàn)各種預(yù)后不良因素之間互相影響，腫瘤分期及長度、脈管侵犯、腫瘤浸潤、組織分化程度是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。

4 臨床治療

目前最佳治療方案尚無統(tǒng)一意見。手術(shù)、放療和化療是治療的有效手段，手術(shù)可切除原發(fā)灶腫瘤中對化療不敏感的耐藥成分，減少PESC腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷，提高化療敏感性，應(yīng)優(yōu)先考慮根治手術(shù)，手術(shù)原則和其他食管腫瘤相同，因PESC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生早且發(fā)生率高，故手術(shù)中徹底清掃淋巴結(jié)[17]。放療治療的靶區(qū)包括食管腫瘤和區(qū)域淋巴引流區(qū)，對于淋巴引流區(qū)，如果有鄰近區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，預(yù)防性照射淋巴引流區(qū)可以獲得提高腫瘤局部控制率，相反存在遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，預(yù)防性照射淋巴引流區(qū)效果有限[17]。有化療參與的綜合治療組的MST明顯優(yōu)于單一治療組，應(yīng)選擇以化療為基礎(chǔ)的綜合治療，新輔助化療可以縮小病灶、提高手術(shù)切除率、預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18]，術(shù)后化療進(jìn)一步抑制進(jìn)入血液的癌細(xì)胞，提高治療效果。

對于局限期患者，局部治療與化療的綜合治療較之單純局部治療具有明顯優(yōu)勢，局部治療是選擇手術(shù)還是放療目前仍有爭議，有學(xué)者認(rèn)為局部治療應(yīng)該選擇手術(shù)，宋巖[9]報道單純手術(shù)的局限期患者的MST為9.0個月，明顯低于術(shù)后輔助治療的13.4個月，手術(shù)聯(lián)合化療優(yōu)勢明顯且有效延長生存期。高蘭亭[19]報道有6例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局限期病例中，其中4例為單純手術(shù)患者，說明接受單純手術(shù)治療患者的預(yù)后不理想，往往在手術(shù)后短期發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此治療上既要進(jìn)行規(guī)范的根治性切除術(shù),又要考慮到易于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點,重視術(shù)后輔助化療,以消滅殘存腫瘤及微小病灶而延長生存期。

然而有學(xué)者認(rèn)為局部治療應(yīng)該選擇放療，理由是PESC對放化療的敏感性好，放化療后的腫瘤消退明顯、癥狀改善好，生存時間與手術(shù)接近，生活質(zhì)量好于手術(shù)者。呂紀(jì)馬[13]認(rèn)為食管癌的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，分化差，手術(shù)難以徹底清掃上縱隔淋巴結(jié)，雖然更多早期的患者選擇手術(shù)，但是手術(shù)+化療±放療與放療+化療的MST和局部失敗率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此對于無臟器轉(zhuǎn)移者，應(yīng)采用同步或序貫放化療，手術(shù)應(yīng)限于對放化療不敏感者。Yamashita等[20]報道9例局限期PESC，均接受4個周期的依托泊昔+順鉑,聯(lián)合50Gy放療，5例治療后完全緩解，3年生存率為56%。Ku[21]發(fā)現(xiàn)5例長期生存的局限期PESC患者，其中4例接受的是誘導(dǎo)化療后鞏固放化療而沒有手術(shù)，認(rèn)為局限期PESC應(yīng)予誘導(dǎo)化療加鞏固放化療，手術(shù)作用尚不明確。有人報道局限期患者中采取手術(shù)+綜合治療和放療聯(lián)合化療，MST分別為13個月和18個月，2年生存率分別為27%和53%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。涂德軍[22]觀察22例PESC，發(fā)現(xiàn)手術(shù)療效與放療相比，并沒有明顯優(yōu)勢，手術(shù)組平均生存時間稍長，與手術(shù)患者平均分期早有關(guān)。總之放化療達(dá)到完全緩解的患者，沒有必要手術(shù)，手術(shù)是放化療失敗時的挽救性治療；誘導(dǎo)化療后同期放化療，即使不手術(shù)患者生存率也可以提高。

5 展望

PESC是高度惡性的腫瘤，單一的手術(shù)、化療或放療效果均較差，關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷，并進(jìn)行合理的綜合治療。目前標(biāo)準(zhǔn)治療模式還要參考借鑒SCLC的治療模式，但是兩者又有區(qū)別，是否采用相同的治療方法，還需要開展大規(guī)模臨床研究；另一方面，靶向治療結(jié)合傳統(tǒng)化療方案將是患者的新希望，盡管目前并沒有獲得成功，所以聯(lián)合基因和分子標(biāo)志物檢測，建立一個規(guī)范、健全、可靠的PESC資料庫并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行深入研究，能更好地指導(dǎo)診斷、臨床治療及預(yù)后。

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