氫氣作為治療用醫(yī)學(xué)氣體的最新研究

張翠連 肖文良 張紅穎

·綜述與講座·

氫氣作為治療用醫(yī)學(xué)氣體的最新研究

張翠連 肖文良 張紅穎

氫分子；抗氧化；氧化應(yīng)激

氫是最輕、最豐富的化學(xué)元素，通過(guò)核聚變產(chǎn)生氦為太陽(yáng)提供能量來(lái)源。Ohsawa等[1]發(fā)現(xiàn)，氫能選擇性的中和羥基，具有抗氧化、抗凋亡作用，可以保護(hù)大腦免遭缺血再灌注損傷和中風(fēng)。氫氣能發(fā)揮清道夫作用，選擇性的減少活性氧種類，發(fā)揮有效的細(xì)胞保護(hù)作用。本綜述概述氫在人體中的生理作用以及其作為治療應(yīng)用的可行性和可能機(jī)制。

1 氫氣的化學(xué)性質(zhì)和工業(yè)應(yīng)用

氫氣是一種無(wú)色、無(wú)嗅、無(wú)味、非金屬且極度易燃的雙原子氣體，其分子式H2。1671年，Robert最先用稀鹽酸和鐵反應(yīng)，人為的生產(chǎn)出氫氣。游離的氫在地球上含量相對(duì)稀少，盡管宇宙眾元素中將近75%為氫，但作為地球大氣的組成，其含量不足百萬(wàn)分之一。氫氣在加熱或是存在催化劑的情況下極易與氧或其它氧化劑反應(yīng)。1937年，“興登堡”號(hào)飛艇爆炸證明了氫的反應(yīng)活性。氫氣應(yīng)用的安全性已經(jīng)被證實(shí)，氫氣在空氣和純氧中的安全濃度分別是<4.6%和<4.1%體積分?jǐn)?shù)。

目前，氫的兩個(gè)最大的用途是生產(chǎn)肥料和加工為化石燃料。氨通過(guò)氫和氮的聚合反應(yīng)產(chǎn)生，并成為地球上有機(jī)物營(yíng)養(yǎng)需求的肥料前體。氫還可以被用做能量載體，將化學(xué)能量轉(zhuǎn)變?yōu)闄C(jī)械能。

2 氫分子在人體中的生理作用

人體細(xì)胞不能產(chǎn)生內(nèi)源性的氫，而大腸中的厭氧微生物卻可以通過(guò)氫化酶降解碳水化合物產(chǎn)生每天多于12 L的氫氣[2]。一旦進(jìn)入循環(huán)，氫氣只能通過(guò)肺排出體外。因此，通過(guò)氫氣呼氣測(cè)試用以反映胃腸道蠕動(dòng)、評(píng)價(jià)小腸細(xì)菌的繁殖[3]。

氫氣在人體內(nèi)有三條清除途徑：排氣、經(jīng)全身循環(huán)后由呼吸排出和腸道細(xì)菌的代謝。腸道微生物代謝氫途徑：氫氣的硫化、轉(zhuǎn)換氫氣為甲烷或是用氫氣產(chǎn)生醋酸鹽。最新研究顯示，氫氣在人體可能發(fā)揮著信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑的作用，甚至被稱為“第四個(gè)氣體信號(hào)分子”[4]。

3 氫氣用作治療的可能機(jī)制

氫氣的組織和細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)制中，其選擇性抗氧化的作用最為突出。氫選擇性的減少羥基和過(guò)氧亞硝基，后兩者有非常強(qiáng)的氧化作用，導(dǎo)致DNA斷裂，脂類的過(guò)氧化和蛋白質(zhì)失活。其中，氫氣中和羥基的作用更強(qiáng)。氫氣細(xì)胞保護(hù)作用的另一個(gè)機(jī)制可能是其增加了抗氧化酶類；再次，氫氣通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的活性發(fā)揮其抗凋亡特性[5]；最后，氫通過(guò)下調(diào)前炎性因子，使炎性組織損傷誘發(fā)的氧化應(yīng)激被抑制[6]。

4 氫氣治療的優(yōu)點(diǎn)

(1)氫氣高度的擴(kuò)散性質(zhì)使其能到達(dá)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，例如線粒體和細(xì)胞核，它們是活性氧產(chǎn)生和DNA損傷的主要部位[1]，但同時(shí)也是藥物很難達(dá)到的地方。(2)在治療濃度下氫氣與其他氣體的低反應(yīng)性可以使氫氣與其他治療氣體一起應(yīng)用，包括吸入用麻醉劑。(3)體外實(shí)驗(yàn)證明氫氣治療并沒有消除O2-或H2O2，后兩者對(duì)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞殺菌起很重要的作用[1]。

5 氫氣的用法

5.1 吸入劑 氫氣可以通過(guò)呼吸環(huán)路傳送氣體被吸入，例如面罩或鼻導(dǎo)管。氫氣在空氣中和純氧中的濃度小于4%時(shí)并不會(huì)引發(fā)爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。氫氣應(yīng)用的安全性已經(jīng)被證實(shí)，吸入含49%的氫氣，50%的氦和1%的氧的混合氣體，可以用來(lái)預(yù)防在深海潛水中的減壓病和氮麻醉[7]。

5.2 口服富氫水 盡管吸入氫氣起效快，然而這種應(yīng)用方法在日常生活中或是在疾病防治中需要連續(xù)應(yīng)用的情況下并不實(shí)際。相對(duì)而言，富氫水便攜，容易應(yīng)用并且安全?？诜粴渌c吸入氫氣有同等的效果[8]。富氫水有很多制作方法，包括在純凈水中溶解電解產(chǎn)氫、高壓將氫溶解于水以及利用水與鎂反應(yīng)。

5.3 注射富氫鹽水 盡管口服應(yīng)用安全、方便，但氫氣在水中揮發(fā)傾向，進(jìn)入胃腸道的氫氣一部分也會(huì)丟失，從而使應(yīng)用氫氣的濃度不易控制。通過(guò)注射富氫溶液應(yīng)用氫氣可以更精確濃度的應(yīng)用氫氣。

6 氫氣在各種疾病模型中的研究

6.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) Ohsawa等[1,7]發(fā)現(xiàn)，吸入氫氣通過(guò)清除有害的活性氧來(lái)減小局灶腦缺血再灌注損傷模型大鼠的梗死面積。氫氣通過(guò)擴(kuò)散可以輕易的透過(guò)血腦屏障，所以氫氣成為保護(hù)顱內(nèi)神經(jīng)的很有前景的治療氣體。

新生兒腦損傷的一個(gè)主要原因是圍產(chǎn)期的缺血缺氧損傷引起的神經(jīng)細(xì)胞的死亡。Cai等[9]報(bào)道吸入2%的氫氣或注射富氫鹽水，能降低caspase-3和caspase-12活性、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)揮腦保護(hù)作用。另外，腦缺血缺氧損傷后持續(xù)應(yīng)用氫氣5周，可以出現(xiàn)精神行為功能的改善。Matchett等[10]用新生鼠中度和重度腦缺氧模型得出了相悖的結(jié)果。吸入2.9%的氫氣并不減少梗死面積或是腦脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，但在成年鼠大腦中動(dòng)脈閉塞引起的局灶腦缺血模型中出現(xiàn)有益的傾向。這些不同的報(bào)導(dǎo)可能是由于不同的實(shí)驗(yàn)條件，例如缺血缺氧損傷程度、動(dòng)物的年齡、氫氣的濃度和暴露時(shí)間不同。

氫氣對(duì)神經(jīng)變性疾病的防治作用。Fu等[11]報(bào)導(dǎo)，紋狀體內(nèi)注射兒茶酚胺能的神經(jīng)毒素6-OHDA誘導(dǎo)的大鼠帕金森病模型，無(wú)論在定位注射6-OHDA之前或之后口服富氫鹽水，都能有效的預(yù)防大鼠黑質(zhì)紋狀體變性的進(jìn)展。因此，氫氣可能有延緩帕金森病進(jìn)展的作用。

阿爾茨海默病，與淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)、氧化應(yīng)激和缺氧導(dǎo)致的膽堿能神經(jīng)及遞質(zhì)的減少有關(guān)。大腦中β-淀粉樣蛋白的堆積引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙、退行性變和癡呆。Li等[12]發(fā)現(xiàn)在淀粉樣蛋白β1-42引發(fā)的類阿爾茨海默病大鼠模型中，連續(xù)腹腔內(nèi)注射富氫鹽水2周，可以通過(guò)預(yù)防神經(jīng)炎和氧化應(yīng)激改善認(rèn)知和記憶功能。

6.2 心血管系統(tǒng) 研究證實(shí)，氫氣治療能抑制心肌的缺血再灌注損傷、心臟移植引起的冷缺血再灌注損傷以及動(dòng)脈粥樣硬化的形成而起到保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)大鼠短暫的冠狀動(dòng)脈左前降支閉塞引起的缺血再灌注損傷，應(yīng)用富氫水能通過(guò)降低血清和心肌中的MDA濃度，減弱caspase-3的活性，減小梗死面積發(fā)揮心臟保護(hù)作用[5]。

心臟移植伴隨的缺血再灌注損傷，是目前認(rèn)識(shí)到關(guān)于早期移植后功能障礙和慢性排斥反應(yīng)[13]以及移植后冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生的主要原因[14]。Nakao等[15]利用同種異體大鼠心臟移植模型分別給予6 h或是18 h的冷缺血處理后，發(fā)現(xiàn)吸入2%氫氣能減輕心肌損傷。另外，同時(shí)應(yīng)用H2和CO能起到協(xié)同保護(hù)作用。

動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)的心血管疾病代表了炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，以受累血管炎癥細(xì)胞和氧化產(chǎn)物蓄積為特征。Ohsawa等用載脂蛋白E基因敲除大鼠模型，口服氫氣溶液(0.6 mmol/L)6個(gè)月能預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的形成，部分上是通過(guò)減輕這類大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)及其對(duì)血管的不良反應(yīng)[16]。

研究表明，富氫鹽水通過(guò)失活Ras-ERK1/2-MEK1/2和AKt通路及抑制ROS減輕血管平滑肌細(xì)胞的增殖及大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷后新生內(nèi)膜的增生[17]。

6.3 肺臟 活性氧和抗氧化防御系統(tǒng)的失衡與特定的肺臟病理狀態(tài)相關(guān)，例如肺炎，呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷(VILI)和急性呼吸窘迫綜合征。研究已經(jīng)證實(shí)應(yīng)用大鼠模型吸入2%的氫氣能通過(guò)其抗氧化和抗炎作用減輕VILI。

長(zhǎng)時(shí)間暴露在高濃度氧引起高氧肺損傷而導(dǎo)致呼吸功能衰竭。高氧癥在2%氫氣治療下，顯著減輕高氧肺損傷，這種保護(hù)作用可能是由HO-1介導(dǎo)的。

遠(yuǎn)離器官的損傷和有害的全身炎癥繼發(fā)的急性肺損傷是一種危機(jī)事件。Mao等[6]發(fā)現(xiàn)，腸缺血再灌注損傷引發(fā)的肺損傷大鼠模型，與單純鹽水治療相比，富氫鹽水能減少肺組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、脂膜的過(guò)氧化反應(yīng)、NF-κβ活性以及降低前炎性因子水平。

6.4 腎臟系統(tǒng) 順鉑是應(yīng)用于多種惡性腫瘤治療的有效化療藥物，其療效呈劑量依賴性。在發(fā)揮最大的抗腫瘤效果的高濃度下，順鉑本身會(huì)引起ROS的蓄積，后者在順鉑引發(fā)的腎臟毒性中起關(guān)鍵作用。Nakashima-kamimura等[8]發(fā)現(xiàn)，富氫鹽水能減輕順鉑誘導(dǎo)的腎臟毒性。順鉑應(yīng)用于在體帶瘤大鼠或是體外腫瘤細(xì)胞，氫氣能對(duì)抗順鉑介導(dǎo)的腎臟毒性而發(fā)揮保護(hù)作用，但它并沒有減弱順鉑的抗腫瘤活性。

腎臟移植者絕大多數(shù)終末衰竭是由于慢性移植性腎病，以不斷加重的腎功能衰竭、腎性高血壓和蛋白尿的為特征。研究發(fā)現(xiàn)給腎臟移植的嚙齒類動(dòng)物模型口服氫水能預(yù)防慢性移植性腎病。

6.5 肝臟 延長(zhǎng)肝臟的暖缺血時(shí)間可加重再灌注后的氧化應(yīng)激引發(fā)嚴(yán)重的組織損傷。在2007年，F(xiàn)ukuda等[18]對(duì)大鼠模型的研究表明，吸入2%～4%的低濃度氫氣，通過(guò)減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)從而抑制肝臟細(xì)胞死亡、降低血清中ALT和肝臟MDA的水平，減輕肝臟的暖缺血再灌注損傷。

Kajiya等[19]研究發(fā)現(xiàn)Con A引起的大鼠肝炎模型中，腸道細(xì)菌釋放的H2能抑制炎性反應(yīng)；體外實(shí)驗(yàn)中，H2能抑制Con A介導(dǎo)的T細(xì)胞活性，從而降低TNF-α和IFN-γ的產(chǎn)生引起組織損傷。

阻塞性黃疸是一種危機(jī)生命的疾病，研究證實(shí)，阻塞性黃疸中過(guò)度的氧化應(yīng)激能加重肝損害。Liu等[20]觀察了大鼠結(jié)扎膽管引起阻塞性黃疸從而導(dǎo)致肝損害模型注射富氫鹽水后的效果，與標(biāo)準(zhǔn)鹽水相比，應(yīng)用富氫鹽水治療能顯著降低血清AST和ALT水平，降低組織MDA含量，降低髓過(guò)氧化物酶活性，降低前炎癥因子和HMGB1水平，改善包括肝壞死在內(nèi)的組織病理學(xué)變化。

6.6 胰腺 活性氧及其誘導(dǎo)劑在觸發(fā)重度急性胰腺炎及中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的移動(dòng)和聚集中起重要作用。Chen等[21]的研究表明大鼠尾靜脈注射富氫鹽水，能明顯降低L-精氨酸誘導(dǎo)的大鼠急性胰腺炎的嚴(yán)重程度。

6.7 腸 腸道的缺血再灌注損傷常發(fā)生在多種臨床情況。與空氣治療相比，手術(shù)期間吸入2%的氫氣可以減輕由于移植引起的小腸蠕動(dòng)減慢，降低上調(diào)的炎性介質(zhì)，這與明顯減少脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。

DSS誘導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物的大腸炎是人類腸炎性疾病的經(jīng)典動(dòng)物模型?？诜粴潲}水(0.78 mm)能顯著的減輕臨床癥狀，預(yù)防上皮隱窩結(jié)構(gòu)的破壞，從而預(yù)防DSS誘導(dǎo)的大鼠腸炎的形成[22]。

腸易激綜合征患者，產(chǎn)氫細(xì)菌較產(chǎn)甲烷細(xì)菌占優(yōu)勢(shì)者有較高的腹瀉發(fā)生率。因此，產(chǎn)氫細(xì)菌可能是以腹瀉為主癥的IBS患者治療方面的治療靶點(diǎn)。

6.8 眼睛 短暫的高眼壓，將導(dǎo)致視網(wǎng)膜的缺血再灌注損傷，并能引起細(xì)胞的壞死和凋亡而明顯使視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞層厚度變薄。Oharazawa等[23]將氫氣滴眼液，在缺血再灌注期間持續(xù)在大鼠眼表面滴注(4 L/min)，滴眼液中的氫氣能迅速滲透至玻璃體，清除羥基使視網(wǎng)膜免受缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用。

6.9 聽力系統(tǒng) 活性氧能引起耳蝸細(xì)胞和聽力感覺神經(jīng)的損傷。Kikkawa等[24]應(yīng)用抗霉素A，使ROS產(chǎn)生的耳毒性直接損傷耳蝸毛細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)高濃度的富氫介質(zhì)能顯著的降低ROS的產(chǎn)生，特別能減少細(xì)胞羥基的產(chǎn)生。

6.10 過(guò)敏反應(yīng) 研究表明應(yīng)用大鼠模型，給予口服富氫鹽水能減輕速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，通過(guò)抑制FcεRI相關(guān)Lyn的磷酸化反應(yīng)并控制下游的信號(hào)分子，后者能抑制NADPH氧化酶活性并減少過(guò)氧化氫的生成[24]。這提示著氫氣的有益作用不只是體現(xiàn)在它的基團(tuán)清除活性，還表現(xiàn)在調(diào)節(jié)特殊的氣體信號(hào)通路。

6.11 代謝 代謝綜合征與心血管疾病和2型糖尿病有關(guān)，而氧化應(yīng)激在代謝綜合征發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵性的作用。Kajiyama等[25]用富氫溶液(900 ml/d)治療2型糖尿病患者，療程為8周，使氧化應(yīng)激的一些生物標(biāo)志物水平下降，并能提高2型糖尿病患者的糖代謝。

研究表明，α-糖苷酶抑制劑可能有降低糖耐量受損或2型糖尿病患者患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用，這種益處部分可以歸功于這種藥物通過(guò)增加胃腸道H2的產(chǎn)生而降低氧化應(yīng)激。

6.12 感染 活性氧的過(guò)度產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)的下降在感染和敗血癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。在2009年，Xie等[26]發(fā)現(xiàn)，在大鼠模型中，氫氣有降低氧化產(chǎn)物的水平、增加抗氧化酶活性、降低血清和組織中HMGB1的水平的能力，從而減輕多種微生物引發(fā)的敗血癥及其相關(guān)的器官功能損害。

6.13 腫瘤形成 研究表明，人類的腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生更多的活性氧，它使腫瘤細(xì)胞有潛在的促進(jìn)細(xì)胞增殖能力，加速DNA合成、血管形成、侵入和轉(zhuǎn)移。Dole等[27]發(fā)現(xiàn)高壓氫氣治療可以減小無(wú)毛白化病大鼠鱗狀細(xì)胞癌皮膚腫瘤的體積。研究表明與正常細(xì)胞相比，氫氣能在人舌癌細(xì)胞發(fā)揮快速的抗氧化活性而抑制其增殖。

6.14 防輻射效能：放射治療作為特定類型癌主要或輔助的治療方法已廣泛應(yīng)用于臨床，然而放射線會(huì)引起胃腸道和造血系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷。Qian等[28]發(fā)現(xiàn)體外輻照之前，用富氫介質(zhì)處理細(xì)胞能顯著的抑制電離輻射引起的淋巴細(xì)胞的凋亡并增加細(xì)胞活力。在大鼠模型輻射之前給予腹腔注射富氫水，能降低氧化應(yīng)激水平、增加血清內(nèi)源性抗氧化酶活性，減輕輻射損傷，從而保護(hù)胃腸道細(xì)胞。

過(guò)量的電離輻射可以引起組織器官損傷從而引起急性輻射綜合征。電離輻射使人體產(chǎn)生各種活性自由基，其中一半以上為羥基，它能引起細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，氫氣尤其是在氫水的形式下，能選擇性的清除羥基，在預(yù)防醫(yī)學(xué)中可能成為新型的輻射保護(hù)劑。

7 氫氣治療的不良反應(yīng)

氫氣不良反應(yīng)包括在體的致突變、遺傳毒性和大鼠模型亞急性的口部毒性。在血液和臨床化學(xué)參數(shù)有一些有統(tǒng)計(jì)意義的變化。因?yàn)檫@些改變僅發(fā)生在一個(gè)性別或是臨床正常范圍內(nèi)，這些改變并不能認(rèn)為生物學(xué)意義顯著，故可以忽略不計(jì)。

在人體，接受口服富氫溶液組有相似的臨床化學(xué)參數(shù)改變，包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的降低和γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素的增高，所有這些參數(shù)仍在可以接受的臨床范圍內(nèi)。另外，腹瀉、腸蠕動(dòng)的增加、燒心、頭疼可能與氫氣的治療存在聯(lián)系。

氫氣治療的觀念是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，因而對(duì)氫分子在體內(nèi)的相關(guān)路徑和進(jìn)程了解的很少。從先前的數(shù)據(jù)看，氫氣的有益作用部分上是由于其基團(tuán)的清除特性，然而，氫氣作為一個(gè)信號(hào)分子的生物學(xué)機(jī)制可能為另一途徑。未來(lái)的研究需要闡明的是氫氣作用的詳細(xì)機(jī)制。以基礎(chǔ)研究的結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)合理、大規(guī)模的臨床研究，來(lái)優(yōu)化氫氣應(yīng)用劑量、時(shí)間和途徑。

氫氣治療在一系列疾病的治療選擇中有很好的前景。治療用氣體的種類在不斷增長(zhǎng)，盡管仍需要進(jìn)一步的研究，但是氫氣作為新型的、創(chuàng)新性的治療工具對(duì)當(dāng)代的醫(yī)療需求起到巨大影響。

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