Irisin在運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)于肥胖的預(yù)防與治療中的作用

袁 紅，張淑芳，賈紹輝，陳 寧*

(1.武漢體育學(xué)院研究生院，湖北 武漢 430079；2.武漢體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)干預(yù)與健康促進(jìn)協(xié)同創(chuàng)新中心)

眾所周知，肥胖癥是與代謝直接相關(guān)的疾病，主要是由于體內(nèi)攝入過多的脂肪相堆積以及脂類的代謝紊亂造成；脂肪的過多堆積出現(xiàn)在發(fā)病的初始階段，但是隨著時(shí)間的遷移和脂肪堆積的加劇，便會(huì)出現(xiàn)伴隨的代謝紊亂，而且無論脂類代謝紊亂還是糖代謝的紊亂，往往是引發(fā)多種疾病的原因[1，2]，如：內(nèi)臟脂肪過多、高血壓、血脂障礙、糖尿病、腫瘤、冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病、非酒精性脂肪肝疾病等多種慢性病。大量研究表明，運(yùn)動(dòng)鍛練，尤其是有氧運(yùn)動(dòng)能改善與肥胖有關(guān)的因子如瘦素(Leptin，LEP)、神經(jīng)肽(Neuropeptide)和腫瘤壞死因子-α (Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等在血中的濃度變化，調(diào)節(jié)代謝功能，增加熱能消耗，促進(jìn)脂肪的分解[3]。另有研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)還可以抑制脂肪的合成，促進(jìn)其異化[4]?；诖罅课墨I(xiàn)報(bào)道運(yùn)動(dòng)對(duì)減肥的作用，人們也越來越重視運(yùn)動(dòng)這一綠色環(huán)保的健康減肥方式。但是運(yùn)動(dòng)減肥的機(jī)制卻一直沒有明確的界定，仍需要進(jìn)一步深入的探討。

1 肥胖與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系

國內(nèi)外研究已證實(shí)脂肪組織不僅是傳統(tǒng)意義上的儲(chǔ)能器官，同時(shí)還具有與其它內(nèi)分泌器官相同的功能即可分泌多種激素和細(xì)胞因子[5，6]。其分泌的脂肪因子主要有抵抗素(Resistin)、LEP、內(nèi)脂素(Visfatin)、脂聯(lián)素(Adiponectin，ADP)以及TNF-α等[7]，這些生物活性因子被我們定義為脂肪因子。Visfatin和ADP這對(duì)重要的脂肪因子，對(duì)肥胖、胰島素抵抗、糖尿病以及調(diào)節(jié)脂代謝有著重要的影響，在能量平衡代謝以及多種代謝性疾病中發(fā)揮著重要的作用[8]。黃亞茹[9]等研究證實(shí)，4周運(yùn)動(dòng)配合飲食控制顯著提高了血清ADP，而血清ADP水平與甘油三脂和低密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與高密度脂蛋白呈正相關(guān)關(guān)系，因此血清ADP水平的提高是脂代謝發(fā)生顯著性改變的重要原因。有研究表明人體脂肪組織中TNF-α表達(dá)與體脂、高胰島素血癥和體重指數(shù)(Body mass index，BMI)呈正相關(guān)性，而當(dāng)體重減輕后其TNF-α水平也隨之下降[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，正常體質(zhì)量的人和肥胖患者血清LEP與體脂含量呈現(xiàn)出極顯著的正相關(guān)性(P<0.01)，而且發(fā)現(xiàn)當(dāng)肥胖患者體質(zhì)量降低時(shí)，其血清LEP水平也隨之下降[11]。伴隨著肌肉因子Irisin的問世，為運(yùn)動(dòng)減肥揭開了新的一頁。

2 Irisin的發(fā)現(xiàn)

隨著研究的不斷深入，一些由骨骼肌分泌的物質(zhì)，如細(xì)胞因子、脂肪因子和其它活性因子被發(fā)現(xiàn)后，人們才逐漸意識(shí)到骨骼肌已不只是傳統(tǒng)意義上主要的運(yùn)動(dòng)器官，肌肉組織也具有一定的內(nèi)分泌功能，并把由肌肉分泌的這些因子統(tǒng)稱為肌因子。隨著肌因子的發(fā)現(xiàn)人們?cè)絹碓綇?qiáng)調(diào)肌肉分泌的這些因子之間及其與其它組織如脂肪、肝臟、胰腺等對(duì)改變代謝方面的相互作用。2012年Bostrom[12]等發(fā)現(xiàn)并報(bào)道具有減肥作用的新激素Irisin，并將其定義為由運(yùn)動(dòng)所誘導(dǎo)的激素，是通過大鼠和人類的骨骼肌組織釋放。Irisin是PGC-1α的下游分子FNDC5經(jīng)蛋白水解酶水解后所形成的可分泌多肽分子片段。質(zhì)譜分析的結(jié)果表明FNDC5在切除N端信號(hào)肽后，在GLU142處被蛋白水解酶裂解，形成一段大約110個(gè)氨基酸的多肽分子片段即為Irisin。Irisin序列在所有已經(jīng)測(cè)序的哺乳類動(dòng)物種類中具有高度保守性，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同，由于是多肽類激素這也意味著Irisin可能通過某種高度保守的細(xì)胞表面受體介導(dǎo)進(jìn)而發(fā)揮某些作用[12]。

3 Irisin的表達(dá)

Irisin在多種器官組織中均有表達(dá)。Bostrom[12]等報(bào)道運(yùn)動(dòng)后可上調(diào)骨骼肌組織中Irisin表達(dá)，并且促進(jìn)Irisin的分泌從而提高血清中Irisin水平。然而，Suna Aydin[13]等研究顯示皮膚結(jié)締組織及心肌、肝臟、腎臟和外圍髓鞘(神經(jīng)鞘)也可釋放Irisin，而骨骼肌所產(chǎn)生的Irisin只是一部分釋放到血液中，因此認(rèn)為Irisin并不是純粹的來源于骨骼肌。然而其在各組織的表達(dá)水平還需要進(jìn)一步研究。

4 Irisin在運(yùn)動(dòng)減肥中的分子機(jī)制

研究顯示，運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)血清Irisin水平升高，進(jìn)而促進(jìn)白色脂肪組織(White adipose tissue，WAT)的“棕色化”，增加機(jī)體的產(chǎn)熱，降低體重，改善肥胖等[12]。棕色脂肪組織(Brown adipose tissue，BAT)內(nèi)含有大量線粒體，其作用在于通過解偶聯(lián)蛋白1(Uncoupling protein 1，UCP1)將線粒體內(nèi)氧化產(chǎn)生的能量以熱的形式散發(fā)，消耗能量。UCP1是棕色脂肪的標(biāo)志性蛋白[14]，UCP1在棕色脂肪組織細(xì)胞的高表達(dá)和在線粒體內(nèi)的較高含量是BAT和WAT的一個(gè)重要區(qū)別[15]。實(shí)驗(yàn)表明微摩爾級(jí)水平的Irisin就可以引起體外培養(yǎng)的白色脂肪細(xì)胞UCP1的表達(dá)上調(diào)50倍之多，WAT的這種棕色化轉(zhuǎn)變可增加能量釋放，進(jìn)而滿足人體運(yùn)動(dòng)后帶來的能量負(fù)荷。最新的研究表明，小鼠BAT中含有一類不同于經(jīng)典褐色脂肪細(xì)胞的“米色脂肪細(xì)胞(Beige adipocytes)”，這類米色細(xì)胞大多存在于UCP1陽性組織中，該細(xì)胞基因表達(dá)譜也與WAT和傳統(tǒng)的BAT基因表達(dá)譜有所不同，而Irisin和寒冷刺激能明顯增加米色細(xì)胞的基因表達(dá)譜[16]。

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，我們通常把脂肪組織分為WAT和BAT，且它們作用各有不同。WAT主要分布在皮下，并以三酰甘油的形式把多余的能量儲(chǔ)存在體內(nèi)；而BAT則是把脂肪通過產(chǎn)熱的形式消耗掉。PGC-1α 是體內(nèi)能量代謝調(diào)控的關(guān)鍵性蛋白質(zhì)，作為能量代謝的一種輔助激活因子，參與調(diào)控適應(yīng)性產(chǎn)熱、線粒體生成、抗氧化、骨骼肌型轉(zhuǎn)變、血管生成、胰島素敏感性、能量代謝等一系列過程[17]。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)首先誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)PGC-1α[18]，PGC-1α 通過增加線粒體生成提高糖脂的轉(zhuǎn)運(yùn)和分解代謝能量，使骨骼肌肌纖維具有高度的耐受力，調(diào)節(jié)機(jī)體運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性反應(yīng)。而在骨骼肌PGC-1α特異敲除的小鼠，其骨骼肌FNDC5的mRNA表達(dá)明顯下調(diào)，提示PGC-1α 參與了FNDC5的表達(dá)調(diào)控[12]。PGC-1α可促進(jìn)膜蛋白FNDC5表達(dá)，F(xiàn)NDC5經(jīng)剪切和修飾后，轉(zhuǎn)變?yōu)樾录に豂risin，但其剪切機(jī)制尚無明確報(bào)道[12]。Irisin進(jìn)一步促進(jìn)白色脂肪組織的“棕色化”，增加多余能量的消耗從而減輕肥胖。Irisin作為PGC-1α 依賴的肌肉因子，和胰島素有些類似，在特定的模型中肌注Irisin，可延長預(yù)期壽命，降低BMI，改善飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，從而減少胰島素抵抗和肥胖[19]。

5 結(jié) 語

隨著人們對(duì)肥胖研究的深入，治療和控制肥胖的方式也越來越多，但肥胖人群卻日漸增加，其中兒童肥胖的問題更加突出[20]。肥胖癥越來越趨于年輕化的原因是多方面的，但在積極治療肥胖的同時(shí)也應(yīng)把預(yù)防工作放在重點(diǎn)。基于肥胖癥發(fā)生的主要原因是能量的攝入大于其消耗再加上平時(shí)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)不足，因此對(duì)于肥胖癥的預(yù)防其最具療效最直接的途徑便是日常生活中養(yǎng)成合理的生活方式，適當(dāng)調(diào)理飲食結(jié)構(gòu)，根據(jù)自身情況合理的進(jìn)行一定的體育鍛煉。Irisin是骨骼肌分泌的肌肉因子，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)骨骼肌表達(dá)和分泌Irisin，提高血清中Irisin含量，促進(jìn)白色脂肪組織的“棕色化”，增加多余能量的消耗從而減輕肥胖。Irisin的發(fā)現(xiàn)必將成為代謝性疾病及其伴發(fā)癥防治的新突破，但是作為一個(gè)新型因子，其在肥胖或其他疾病中的作用還有待深入研究。

[1]Kopelman P G.Obesity as a medical problem[J].Nature，2000，404(6778):635

[2]鄒大進(jìn).超重和肥胖—代謝綜合癥的主要病因[J].國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2005，25(3):145

[3]畢業(yè)，李建設(shè).有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)單純性肥胖兒童血中瘦素、神經(jīng)肽、胰島素和腫瘤壞死因子影響研究[J].體育科學(xué)，2005(12):39

[4]Aoi Wataru，Naito Yuji，Hang Liu Po，et al.Regular Exercise Prevents High-sucrose Diet-induced Fatty Liver Via Improvement of Hepatic Lipid Metabolism[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2011，413(2):330

[5]Trayhurn Paul，Wood I Stuart.Adipokines：Inflammation and the Pleiotropic Role of White Adipose Tissue [J].The British Journal of Nutrition，2004，92(3):347

[6]Erin E，Kershaw，Jeffrey S.Flier.Adipose Tissue as an Endocrine Organ [J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2004，89(6):2548

[7]Gallí Mara，Van Gool Frédéric，Rongvaux Anthony，et al.The Nicotinamide Phosphoribosyltransferase：a Molecular Link Between Metabolism，Inflammation，and Cancer [J].Cancer Research，2009，70(1):8

[8]Rho Young Hee，Chung Cecilia P，Solus Joseph F，et al.Adipocytokines，Insulin Resistance，and Coronary Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis[J].Arthritis & Rheumatism，2010，62(5):1259

[9]黃亞茹，紀(jì)環(huán)，葛小川，等.4周運(yùn)動(dòng)配合飲食控制對(duì)肥胖青少年體成分、血脂的影響及相關(guān)調(diào)控機(jī)理[J].中國體育科技，2013，49(1):48

[10]Habecker BA，Martin JM，Nathanson NM.Isolation and Characterization of a Novel Cdna Which Identifies Both Neural-specific and Ubiquitously Expressed Gs Alpha Mrnas [J].Journal of Neurochemistry，1993，61(2):712

[11]祝燁，黃德嘉.脂肪因子研究進(jìn)展[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2010，27(2):242

[12]Bostr?m Pontus，Wu Jun，Jedrychowski Mark P，et al.A Pgc1-α-dependent Myokine That Drives Brown-fat-like Development of White Fat and Thermogenesis[J].Nature，2012，481(7382):463

[13]Suna Aydin，Tuncay Kuloglu，Suleyman Aydin，et al.Cardiac and Skeletal Muscle Serum Irisin Responses to with Or Without Water Exercise in Young and Old Male Rats：Cardiac Muscle Produces More Irisin Than Skeletal Muscle[J].Peptides，2013，52(2):68

[14]Barbara Cannon，Jan Nedergaa.Nonshivering Thermogenesis and Its Adequate Measurement in Metabolic Studies [J].J Exp Biol，2011，214(2):242

[15]Castillo-Quan Jorge Iván.From white to brown fat through the Pgc-1α-dependent myokine Irisin：implications for diabetes and obesity [J].Disease Models & Mechanisms，2012，5(3):293

[16]Jun Wu，Pontus Bostr?m，Lauren M.Sparks，et al.Beige Adipocytes Are a Distinct Type of Thermogenic Fat Cell in Mouse and Human[J].Cell，2012，150(2):366

[17]Cheol Soo Choi，Douglas E.Befroy，Roberto Codella，et al.Paradoxical Effects of Increased Expression of Pgc-1α on Muscle Mitochondrial Function and Insulin-stimulated Muscle Glucose Metabolism[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2008，105 (50):19926

[18]Christoph Handschin，Sherry Chin，Ping Li，et al.Skeletal Muscle Fiber-type Switching，Exercise Intolerance，and Myopathy in Pgc-1 Muscle-specific Knock-out Animals[J].Journal of Biological Chemistry，2007，282(41):30014

[19]Kelly DP.Medicine.Irisin，Light My Fire [J].Science，2012，336(6077):42

[20]Schroeder Mariana，Moran Timothy H，Weller Aron.Attenuation of Obesity By Early-life Food Restriction in Genetically Hyperphagic Male Oletf Rats：Peripheral Mechanisms[J].Hormones and Behavior，2010，57(4):455