免疫性血小板減少性紫癜的病因病機和治療進展

于 芮 孫岸弢 劉麗波 王金環(huán) 江利民 孫偉正

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·150040）

免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）是一種免疫介導(dǎo)的獲得性出血性疾病，以血小板減少、骨髓巨核細胞數(shù)正?；蛟黾右约叭狈Πㄍ庠吹幕蚶^發(fā)性因素的任何原因為特征。在這之前稱為原發(fā)性或特發(fā)性血小板減少性紫癜[1]。

1 發(fā)病機理

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)ITP 病理機制的研究

1.1.1 抗血小板自身抗體 Harrington 等在1951年首次發(fā)現(xiàn)了ITP 是由抗血小板因子所致的直接證據(jù)。1982年van Leeuwen等研究發(fā)現(xiàn)，32/42 例成人ITP 患者的血小板洗脫物能與正常血小板結(jié)合，而不能與2 例血小板無力癥患者的血小板結(jié)合，提示成人ITP 患者存在自身抗體的證據(jù)。因為血小板無力癥缺乏GP Ⅱb 及Ⅲa，因此他們推測有些ITP 患者的自身抗體可能是針對血小板膜GP Ⅱb 及Ⅲa 分子上抗原決定簇。此后，許多學(xué)者通過進一步研究發(fā)現(xiàn)ITP 患者的自身抗體還可作用于GP Ⅰb/Ⅸ、GP Ⅰa/Ⅱa、GP Ⅳ、CD9 等，從而導(dǎo)致ITP 的發(fā)生。

1.1.2 T 細胞異常 王婷婷[2]等將30 例慢性ITP 患者外周血及8 例慢性ITP 患者和6 例遺傳性球形紅細胞增多癥患者的脾細胞(接受脾切除的患者)，應(yīng)用流式細胞儀技術(shù)檢測輔助T 細胞(Th)CD4+和細胞毒性T 細胞(Tc)CD8+胞質(zhì)內(nèi)細胞因子干擾素γ(IFN-γ) /白細胞介素(IL)-4 的比例；應(yīng)用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測T-bet 和GATA-3 mRNA 的表達水平。結(jié)果除疾病活動期患者外周血Th1 /Th2 和Tc1 /Tc2 的比例、ITP 患者脾細胞Th1 /Th2 的比例與對照組有統(tǒng)計學(xué)意義外，其它如緩解期患者外周血Th1 /Th2 和Tc1 /Tc2的比例、疾病活動期外周血以及ITP 患者脾細胞GATA-3 mRNA水平、T-bet mRNA 的表達水平與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。進而表明ITP 是Ⅰ類T 細胞占優(yōu)勢的自身免疫性疾病。而促進Ⅰ類T 細胞模式向Ⅱ類轉(zhuǎn)化，可能為ITP 患者提供一種潛在的免疫治療方式。

1.1.3 血小板的生成與破壞 成人ITP 血小板的破壞是由血小板抗體及與其相關(guān)抗原結(jié)合引起的，即使補體沒有活性，血小板也會被吞噬。早在1916年，Kaznelson 對于ITP 患者首次行脾臟切除術(shù)，結(jié)果這些患者血小板計數(shù)恢復(fù)正常。目前已證明脾臟是血小板破壞的主要場所，而肝臟為血小板破壞的另一場所，但因血流速度較快，破壞程度不大。此外，骨髓不僅儲存血小板和巨核細胞，還可以產(chǎn)生抗血小板抗體，故骨髓也是破壞血小板的場所。而淋巴結(jié)則可能是血小板潴留的場所。鑒于ITP 以女性為多見，且多發(fā)于40 歲以前，有人推測本病發(fā)病可能與雌激素有關(guān)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，雌激素可能有抑制血小板生成和（或）增強單核-巨噬細胞系統(tǒng)對與抗體結(jié)合之血小板吞噬作用[3]。

盡管普遍認為成人ITP 患者血小板減少是由免疫破壞增多引起的，但近年來有研究者發(fā)現(xiàn)本病患者巨核細胞相關(guān)的IgG 明顯升高，可能抑制巨核細胞造血。另有研究發(fā)現(xiàn)，PAIg水平與血小板更新率有相反關(guān)系，認為本病與患者血小板生成減少、清除率增加有關(guān)。

另外，病毒感染（目前已發(fā)現(xiàn)與ITP 發(fā)病有關(guān)的病毒包括：肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、皰疹病毒、EB 病毒、柯薩奇病毒等）、遺傳、注射疫苗等因素也占引起小兒ITP 原因的重要地位。

還有研究報道，幽門螺旋桿菌感染與本病關(guān)系密切。Gasbarrini 等[4]1995年首次報道18 例ITP 患者中61%感染了幽門螺桿菌(Helicobaeter pylori,Hp)，而44%的患者根除Hp 后血小板減少情況得以緩解。近年來，許多研究表明根除Hp 后部分患者的血小板計數(shù)明顯增多，并伴隨血清血小板抗體(plateletantibodies,PA)IgG 水平下降，提示Hp 可能是部分ITP 的致病因素之一，但其致病機制尚不完全明了。

2 治療

2.1 西醫(yī)治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素治療 一般作為首選，主要適用于血小板計數(shù)低于30×109/L，并有嚴重出血或有出血危險者。長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)[5]包括：醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥、誘發(fā)或加重感染使體內(nèi)潛在的病灶擴散、水鈉潴留、胃酸分泌過多、骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、骨壞死、白內(nèi)障、誘發(fā)精神病或癲癇以及妊娠頭三個月使用偶可引起胎兒畸形等。

2.1.2 脾切除術(shù) 為本病有效的治療方法，完全緩解率在60～80%。對糖皮質(zhì)激素無效或依賴者、出血癥狀頑固或危及生命（如顱內(nèi)出血）者宜盡早手術(shù)。主要并發(fā)癥為繼發(fā)感染，兒童有暴發(fā)敗血癥的危險，而成人發(fā)生率較兒童低。

2.1.3 免疫抑制治療 一般不作為首選，適用于糖皮質(zhì)激素或脾切除療效不佳者；或有使用糖皮質(zhì)激素或脾切除禁忌證。與糖皮質(zhì)激素合用以提高療效及減少糖皮質(zhì)激素的用量。主要藥物有：長春新堿、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、霉酚酸酯、利妥昔單克隆抗體等。

另有報道說合成的雄性激素達那唑與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用；還有報道說氨肽素有效率可達40%。王書杰[6]等采用多中心、隨機開放、空白對照方法，將糖皮質(zhì)激素治療無效患者分為試驗組(重組人血小板生成素+達那唑)和對照組(達那唑)。從而研究重組人血小板生 成 素（Recombinant human thrombopoietin，rhTPO）治療本病療效。治療后試驗組血小板計數(shù)最高值平均增加101.2×109/L，顯著高于對照組 (P=0.0060)；試驗組第一階段的顯效率和有效率分別為38.4%和60.3%，明顯高于對照組的7.9% (P=0.0003)和36.5% (P=0.0104)；對照組第一階段14d 血小板計數(shù)≤20×109/L 的患者接受rhTPO 治療后顯效率和有效率分別達到31.1%和66.7%。試驗組停用rhTPO 后血小板計數(shù)逐漸下降，但停藥14 d 時仍維持在50×109/L 左右。表明rhTPO 對ITP 患者的白細胞、血紅蛋白、膽紅素、凝血試驗、抗GP Ⅱb /Ⅲa 和GP Ⅰb 自身抗體無明顯影響。試驗組和對照組不良事件的發(fā)生率分別為34.3%和26.2%，其中以肝膽指標異常最常見。rhTPO 相關(guān)的不良事件發(fā)生率13.6%，主要為輕度頭暈嗜睡、短暫性視野缺損、過敏樣反應(yīng)和乏力等。國內(nèi)張春青[7]、孔凡霞[8]、程源山[9]等經(jīng)臨床觀察均認為rhTPO 是一種治療慢性ITP 的療效確切、較為安全的藥物。

孫川[10]等選擇血小板在20×109/L 以下的21 例難治性ITP 患者，與25 例體檢健康人對照，應(yīng)用ELISA 法測定患者治療前血清白細胞介素-11 水平，比較治療前其分泌水平。用重組人白細胞介素-11單藥（50μg/kg，每天 1 次皮下注射）治療21 例難治性ITP 患者共14 天。結(jié)果治療前21 例患者血清白細胞介素-11 水平（246.0±133.5）pg/ml 明顯高于正常對照組（46.2±14.2）pg/ml（P ＜0.01）。治療后的血小板計數(shù)（×109/L）平均值（58.9±35.1）較治療前（14.0±3.4）顯著升高（P ＜0.01）。治療后兩個月血小板計數(shù)平均值為（46.5±29.5）×109/L，比用藥前有所提高，但較第14 天下降，從而得出白細胞介素-11 能有效提高難治性ITP 患者的血小板水平的結(jié)論。

3 中醫(yī)有關(guān)ITP 病理機制的研究

3.1 古代中醫(yī)學(xué)對ITP 的認識

中醫(yī)學(xué)認為，凡血液不循常道，或上溢于口鼻諸竅，或下泄于前后二陰，或滲出于肌膚，形成的一類出血性疾患統(tǒng)稱為血證[11]；在古代醫(yī)籍中亦稱為血病或失血。早在《內(nèi)經(jīng)》中即對血證的生理及病理有較深入的認識，并對引起出血的原因及部分血證的預(yù)后也有所論述?！毒霸廊珪穼ρC的內(nèi)容作了比較系統(tǒng)的歸納，將引起出血的病機概括為“火盛”及“氣虛”兩個方面：“故有以七情而動火者，有以七情而傷氣者，有以勞倦色欲而動火者，有以勞倦色欲而傷陰者，或外邪不解而熱郁于經(jīng)，或縱飲不節(jié)而火動于胃，或中氣虛寒則不能收攝而注陷于下，或陰盛格陽則火不歸原而泛溢于上，是皆動血之因也?！薄兜は姆āぐ哒睢吩疲骸皟?nèi)傷斑者，胃氣極虛，一身火游行于外所致。”《三因極一病證方論·失血敘論》：“夫血猶水也，水由地中行，百川皆理，則無壅決之虞……外不為四氣所傷，內(nèi)不為七情所郁，自然順適。萬一微爽節(jié)宣，必至壅閉，故血不得循經(jīng)流注……乃有吐、衄、便、利、汗、痰諸證生焉?！碧岢鲅C的發(fā)生與七情、勞倦、飲食、體虛有關(guān)。《醫(yī)宗金鑒·雜病心法要訣》曰：“陽乘陰熱血妄行，血犯氣分不歸經(jīng)，血病不府滲入濁，由來藏病溢出清。”提出陽氣旺盛可致迫血妄行。而各種原因?qū)е碌某鲅墓餐C可以歸結(jié)為火熱熏蒸、迫血妄行及氣虛不攝、血溢脈外兩類。清代醫(yī)家唐容川所著的《血證論》是論述血證的專書，其對各種血證的病因病機、辨證論治均有許多精辟的闡述，該書所提出的止血、消瘀、寧血、補血四法是治血證之大綱，為后人所推崇。

從證候之虛實來分，因氣火亢盛所致者屬實；由陰虛火旺及氣虛不攝所致者屬虛。但在疾病發(fā)展變化過程中，兩者又可相互轉(zhuǎn)化，如開始為火熱熏蒸而迫血妄行，反復(fù)出血后，則導(dǎo)致陰血虧損，虛火內(nèi)生；又有因血去氣傷而導(dǎo)致氣虛陽衰，不能攝血。另外，出血之后，離經(jīng)脈而未排除體內(nèi)的血液，留積體內(nèi)，蓄結(jié)成瘀，“瘀血不去，新血不生”，是出血反復(fù)難止的重要原因之一。

3.2 現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對ITP 的認識

3.2.1 病因病機 鄧成珊教授[12]治療本病以本虛標實為主要病機，即肝脾腎虧虛為本，火熱妄行、瘀血阻滯為標。脾腎虧虛，氣虛不攝，血溢脈外則致出血；肝腎虧虛，陰虛火旺，迫血妄行亦可致出血。治療時一方面加入白茅根、藕節(jié)、茜草等具有止血不留瘀特點的涼血藥；另一方面選用既有止血作用，又有活血化瘀之功的中藥，如赤芍藥、牡丹皮、三七、紫草、土大黃等。

王祥麒[13]認為該病發(fā)病多感受風(fēng)熱毒邪、虛和瘀，其病理變化有三點。一是熱，風(fēng)熱毒邪侵入人體，熱壅脈絡(luò)，迫血妄行；二是虛，氣虛、陰虛，以氣虛為主，氣虛不攝，血溢脈外，陰虛火旺，迫血妄行；三是瘀，久病成瘀，瘀血阻絡(luò)，血不歸經(jīng)。全日成[14]總結(jié)麻柔教授治療ITP 經(jīng)驗，認為本病急性期以“火盛”為特點；慢性期以“氣傷”為特點，故ITP 辨證為肺脾氣虛型和脾腎兩虛型，立參桂益氣溫陽湯（太子參、炒白術(shù)、茯苓、炙甘草、桂枝、白芍、鎖陽、仙靈脾、川萆薢、生姜、大棗）作為治療本病的基本方，并隨證加減運用。處方既有助于紫癜的治療，又有利于抵御外感邪熱侵擾，有一舉兩得之功。

孫偉正[15]教授在傳統(tǒng)的中醫(yī)理論及對該病病因病機的認識上，以古方用藥為基礎(chǔ)，加入仙鶴草、雞血藤等具有升血小板作用的中藥，取得良好效果。他認為中醫(yī)治療中的滋補肝腎與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的調(diào)節(jié)免疫相似，如果遇到病程日久，纏綿難遇，不以皮膚出血為主癥的患者時，通常以調(diào)補肝腎為主方，或在辨證論治的基礎(chǔ)上加入調(diào)補肝腎的藥物，常用藥物有熟地黃、山茱萸、麥門冬、天門冬等。

章亞成[16-17]等認為，臨床上慢性ITP 患者以生育期婦女多見，而成人女性本多肝郁之變，病久不愈者尤為突出，故肝郁血瘀證型多見。治療上當從和肝化瘀入手。

綜上所述，本病的發(fā)生可能與脾、肺、肝、腎有關(guān)。脾主統(tǒng)血，統(tǒng)脈道以攝血，使血循經(jīng)不妄行。脾旺則血歸所統(tǒng)，約束全身血液在脈管內(nèi)正常運行而不致溢出脈外，脾虛失攝，則導(dǎo)致血不歸經(jīng)而造成四肢九竅等部位出血，形成衄血、紫癜。肺為嬌臟，為五臟六腑之華蓋，不耐寒熱，易為外邪所侵。肺衛(wèi)失宣，外邪由肺入里化熱，熱盛血溢發(fā)為紫斑。肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機，以推動血液運行，肝藏血，心行之，人動則血運行于諸經(jīng)，人靜則血歸于肝臟，儲藏調(diào)節(jié)血液功能失常，則血溢脈外而出血[18]。腎主藏精，腎精虛衰，陰虧火旺，灼傷脈絡(luò)而擾血妄行，久則陰損及陽，命門火衰，火不歸元而致陰寒凝聚于下，無根之火浮越于上，陰陽不相為守，則血行障礙，錯行脈外[19]。

3.2.2 中醫(yī)治療 張林[20]等依據(jù)病機歸納其治療原則是止血涼血活血、補益氣血和祛除邪氣。儲珍珍[21]等提出治以補腎健脾，調(diào)理氣血，祛瘀生血為法。張淑香[22]等認為急則治標，重在清熱涼血，緩則治本，重在調(diào)理臟腑陰陽。徐竺婷[25]等認為臨床上慢性ITP 常呈現(xiàn)營有熱而肝脾虛之證，運用涼血散血和疏肝理脾法治之。

在治療方藥方面，徐竺婷[23]認為臨床所見慢性ITP 常呈現(xiàn)營有熱而肝脾虛之證。其基本病機是火迫血運，氣陰兩傷。治療采用涼血散血和疏肝理脾法治療本病。據(jù)此而擬定治療基本方犀角地黃湯和二至丸化裁。其療效的機制在于養(yǎng)血散血，益氣養(yǎng)陰之劑能抑制血小板抗體，減輕血小板的破壞，延長血小板的壽命，從而升高周圍血液血小板的數(shù)量,達到血止瘀散的效果。有效率達91.67%。

韓宇[24]治療本病以調(diào)補肺脾腎為主，在犀角地黃湯的基礎(chǔ)上，加用女貞子、墨旱蓮、知母以滋陰止血；仙鶴草、白茅根、側(cè)柏葉、卷柏以加強涼血止血之功；黃芪、當歸以益氣養(yǎng)陰，活血止血；有出血傾向者加三七粉以化瘀止血；連翹以清熱散結(jié)；雞血藤為補中寓行，補血行血。全方共奏滋陰、清熱、涼血、止血之功，逐漸減其激素用量乃至停用，各種癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血小板亦能保持正常穩(wěn)定。李宏良[25]、黃小青[26]、連國英[27]等運用此法亦得取得較好療效。

操儒森[28]等運用清熱解毒法治療本病亦取得較好療效。他們將血小板在10～30×109/L 的31 例ITP 患者隨機分為治療組(常規(guī)中醫(yī)辨證+清熱解毒藥)16 例，對照組(常規(guī)中醫(yī)辨證)15 例。兩組病例按中醫(yī)常規(guī)辨證分為氣陰兩虛、陰虛火旺、風(fēng)熱挾毒等3 型辨證治療。治療組均另加用清熱解毒中藥黃連、黃芩、黃柏。每天1 劑，水煎，2 次分服，治療期間除原用糖皮質(zhì)激素逐漸減量外，出血明顯者適當以止血敏靜滴，停用一切其他中西藥物，觀察期為 1 個月。治療后血小板計數(shù)（×109/L）治療組（89.8±30.2）優(yōu)于對照組（63.2±32.8）（P ＜0.05，P ＜0.01）。

王醒[29]研究小柴胡湯對ITP 模型小鼠干預(yù)作用發(fā)現(xiàn)：小柴胡湯能提高ITP 模型小鼠體重增長率，提升血小板計數(shù)，促進骨髓巨核細胞成熟。臨床報道中發(fā)現(xiàn)有些中藥，例如黃芪、甘草、豬苓、白花蛇舌草等，對ITP 患者失衡的細胞免疫具有調(diào)節(jié)作用，減少血小板的破壞，達到提升血小板的作用，這些中藥對提高療效、控制病情發(fā)展具有重要價值。有研究提示，活血化瘀中藥具有抑制抗體的形成、抗感染抗病毒、促進巨核細胞核酸及蛋白質(zhì)合成的作用[30]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[31-34]，紫草可以降組胺、蛋白酶、緩激肽等引起的毛細血管通透性增強作用。同時，紫草提取物具有對抗肝素的抗凝血作用；丹參具有抗凝、改善微循環(huán)、促進纖維蛋白溶解，抗血小板聚集、抗脂質(zhì)過氧化以及清除自由基等作用。仙鶴草含有豐富的維生素K1、仙鶴草素等，具有促進血小板生成、加速凝血的功用；茜草具有縮短患者凝血酶原時間；連翹具有改善毛細血管的通透性，達到止血的目的；田三七除了補血還可以提高外周白細胞以及紅細胞數(shù)量，增強免疫以及載氧功能；何首烏具有調(diào)解機體免疫功能，抑制抗原抗體免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的血小板破壞過多的功效；蟬蛻具有降低單核巨噬細胞的吞噬功能，抑制異常免疫的作用。

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