自身免疫性反復流產(chǎn)的基礎(chǔ)與研究進展

蔣曉萍 葉 平

（浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院·310053）

[1]反復自然流產(chǎn)（RSA）是指妊娠在28周前，自然流產(chǎn)發(fā)生連續(xù)3次或3次以上，胚胎自動停止發(fā)育而流產(chǎn)，發(fā)生率占妊娠總數(shù)的3%～5%。[1]每次流產(chǎn)常發(fā)生在同一月份。RSA的病因除了遺傳缺陷、解剖異常、內(nèi)分泌紊亂、環(huán)境因素改變、生殖道感染等外，原因不明的流產(chǎn)50%與免疫有關(guān)。隨著免疫生殖學的興起，反復自然流產(chǎn)與自身免疫的關(guān)系引起越來越多的重視，稱為自身免疫性RSA。[2]自身免疫性流產(chǎn)占習慣性流產(chǎn)的20%。現(xiàn)將自身免疫性反復流產(chǎn)的研究進展作一簡要綜述。

1 自身免疫性RSA的病因和發(fā)病機理

1.1 抗心磷脂抗體(ACA)

研究發(fā)現(xiàn)ACA是導致自身免疫型復發(fā)性流產(chǎn)的最主要的自身抗體。[3]ACA易致胎盤血栓形成及梗阻導致流產(chǎn)，尤其容易造成中晚期流產(chǎn)。有學者認為ACA能與血管內(nèi)皮細胞表面的磷脂結(jié)合，形成免疫復合物沉積，并引起一系列炎癥改變，最終導致血栓形成。[4]ACA能引起胎盤血管炎，造成胎兒供氧不足而死亡。[5,6]還有研究發(fā)現(xiàn)ACA能降低滋養(yǎng)細胞功能，影響胎盤著床從而導致流產(chǎn)。[7]沈寅琛等用金標免疫斑點法對57例早期自然流產(chǎn)患者（觀察組）和40例無流產(chǎn)史的育齡婦女（對照組）血清中ACA進行檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組ACA陽性率為33.3%，明顯高于對照組7.5%。提示早期自然流產(chǎn)與ACA陽性有關(guān)。[8]

1.2 抗透明帶抗體（AzpAb）

抗透明帶抗體在透明帶免疫中起著重要作用，能引起母胎免疫識別過度。生理情況下，AzpAb對含透明帶的孕卵有直接損傷作用，孕卵即使著床也因前期的損傷和免疫識別過度而不能正常發(fā)育以致流產(chǎn)。[9]張敏等研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性流產(chǎn)患者血清AzpAb陽性率為23.08%，明顯高于對照組2.86%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。認為抗透明帶抗體與原發(fā)性流產(chǎn)患者有明顯相關(guān)性。[10]

1.3 抗卵巢抗體（AoAb）

抗卵巢抗體是一種靶抗原在黃體細胞、卵巢顆粒細胞、卵母細胞、間質(zhì)細胞和透明帶的自身抗體。在感染、損傷等因素的作用下，機體產(chǎn)生大量AoAb，AoAb可引起卵泡發(fā)育障礙，導致卵巢早衰，從而降低卵巢的生殖內(nèi)分泌功能。使雌孕激素分泌減少，最終導致流產(chǎn)。[11]黃鸝等用ELISA法對89例自然流產(chǎn)患者婦女血清AoAb進行檢測并與90例正常生育婦女血清AoAb陽性率做對照。結(jié)果顯示自然流產(chǎn)組AoAb陽性率為13.48%，明顯高于對照組。[12]

1.4 抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb）

子宮內(nèi)膜是胚胎著床和發(fā)育的場所。EmAb破壞子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，對孕卵產(chǎn)生抗植入作用，并且干擾胎兒胎盤的生長和囊胚的發(fā)育，最終導致流產(chǎn)。李運賢等通過檢測反復流產(chǎn)患者和無流產(chǎn)史正常生育婦女血清中的抗子宮內(nèi)膜抗體，結(jié)果顯示習慣性流產(chǎn)組抗子宮內(nèi)膜抗體的陽性率為33%，明顯高于對照組，此外，且早期流產(chǎn)陽性率為70.9%，明顯高于晚期流產(chǎn)。[13]由此推出EmAb與習慣性流產(chǎn)存在著一定的關(guān)系，它能導致多次流產(chǎn)，尤其是妊娠早期流產(chǎn)。

1.5 抗甲狀腺抗體（ATA）

抗甲狀腺抗體包括甲狀腺免疫球蛋白抗體（TG-Ab）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）。馬芳芳等通過實驗發(fā)現(xiàn)，反復自然流產(chǎn)患者中TPO-Ab和TG-Ab陽性率分別為18%和14%，明顯高于對照組3.33%，差異有統(tǒng)計學意義，結(jié)果說明抗甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)有密切關(guān)系。[14]因缺乏合適的動物模型，ATA引起不良妊娠尚無明確的生理機制。[15]目前多數(shù)學者認為ATA是自身免疫亢進的繼發(fā)標志，甲狀腺自身抗體的存在反射性地引起全身免疫系統(tǒng)的激活。[16]

1.6 抗磷脂抗體（APA）

APA是母胎免疫識別過度型反復流產(chǎn)的主要病因。[17]APA導致血栓形成最可能的機制，是通過與磷脂或磷脂結(jié)合蛋白相互作用而干擾止血過程，改變血栓素TXA2/前列腺素I2水平，促使血管收縮和血小板聚集，導致胎盤血管內(nèi)血栓形成，抑制滋養(yǎng)層細胞生長，導致胎盤絨毛微血管栓塞，胎盤梗死，進而導致胚胎停育、死胎、死產(chǎn)。[18]

1.7 抗精子抗體（AsAb）

大量研究顯示，抗精子抗體能夠?qū)е铝鳟a(chǎn)發(fā)生。AsAb引起流產(chǎn)的機制可能是它能干擾受精卵的植入、著床從而引起流產(chǎn)。王艷梅等通過ELISA法檢測116例自然流產(chǎn)患者血清AsAb，對照組為129例無流產(chǎn)史的正常生育婦女。結(jié)果發(fā)現(xiàn)116例患者中AsAb的陽性率占23.76%，明顯高于對照組6.98%，此外流產(chǎn)次數(shù)越高，AsAb陽性率越高。[19]這表明AsAb能夠?qū)е伦匀涣鳟a(chǎn)，甚至是多次流產(chǎn)。

2 自身免疫性反復流產(chǎn)的中醫(yī)病因

[反復流產(chǎn)屬于祖國醫(yī)學“滑胎”、“胎漏”、“胎動不安”、“妊娠腹痛”等病癥范疇。20]

葉天士曰：“妊娠有三月而墮者，有六七月而墮者，有屢孕屢墮者，由于氣血不足，名曰滑胎”。中醫(yī)認為滑胎的病因病機為胎氣不和，瘀熱內(nèi)結(jié)，阻滯沖任，胞胎失養(yǎng)。若素體脾虛，孕后胎氣不和，失于運化，水濕內(nèi)流，久而釀成濕熱，氣機阻滯，胎失所養(yǎng)。瘀熱、濕熱蘊積胞中，釀成胎毒，使胎元受損，甚至墮胎、小產(chǎn)。且認為本病歸納起來不外乎腎虛、脾虛、氣血不足、血熱、血瘀、外傷等。中醫(yī)認為腎藏精，主生殖孕育?！夺t(yī)學衷中參西錄》中亦指出：“男女生育皆賴腎氣作強，腎旺自能萌胎，腎氣盛則胎元固，自無胎漏、胎動不安之慮”。腎主藏精為先天之本，脾主運化為后天之源，胎元系于脾腎，腎精足則胎元得固，脾氣旺則胎有所載，脾腎功能正常，胎孕自然安然無恙。若稟賦不足，或房事不節(jié)，勞倦內(nèi)傷，或情志失調(diào)，則可往往導致腎氣虧損，不能固胎。脾氣虛弱，不能承載而滑胎。古代醫(yī)籍無“免疫型復發(fā)自然流產(chǎn)”病名，但均認識到與腎虛關(guān)系密切。且病機主要為脾腎虧虛兼有血瘀。湯月萍認為，腎虛為婦女免疫異常增高型復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病之本，肝旺為婦女免疫異常增高型復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病之標。腎陰虛肝旺為其主要的病理機制。[21]

3 自身免疫性反復流產(chǎn)的治療

3.1 抗凝劑的使用

目前臨床上常選用阿司匹林和肝素聯(lián)合運用。阿司匹林有抗血栓形成和緩解血管痙攣作用。肝素的作用機制主要為抗凝特性和改善循環(huán)作用，從而提高妊娠率。唐洪等觀察低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療抗心磷脂抗體陽性復發(fā)性流產(chǎn)42例，對照組給予小劑量阿司匹林聯(lián)合強的松治療。結(jié)果顯示：觀察組活產(chǎn)率及抗體清除率分別為90.9%和72.7%，顯著高于對照組，有統(tǒng)計學意義。[22]肝素因其分子量大不通過胎盤，所以對胎兒安全。但肝素長久應用可出現(xiàn)凝血功能障礙，骨質(zhì)疏松，故臨床多應用用低分子肝素以減少不良反應。[23]

3.2 免疫球蛋白的使用

大劑量免疫球蛋白也是治療自身免疫型復發(fā)性流產(chǎn)的方法之一，丙種球蛋白能減少被致敏的血小板在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，故血小板減少患者可在應用糖皮質(zhì)激素效果不佳時應用，劑量400mg/（d.kg）。

3.3 免疫抑制劑

主要用于抗精子抗體患有自身免疫病的復發(fā)性流產(chǎn)患者。強的松能影響巨噬細胞對對抗精子抗原的加工，減少補體對精子的細胞毒作用，從而使抗精子抗體轉(zhuǎn)陰。馬文麗等通過實驗表明，單用強的松治療抗精子抗體陽性患者總有效率為62.5%，證明強的松治療AsAb陽性療效顯著。[24]但近年有研究顯示：長期大劑量應用免疫制劑會抑制正常的體液和細胞免疫功能，還會引起糖尿病、高血壓等副作用，且停藥后轉(zhuǎn)陰的AsAb重新轉(zhuǎn)為陽性的概率較高，故臨床上應慎用。

4 中醫(yī)藥療法

現(xiàn)代醫(yī)學研究證明，中醫(yī)藥可以填補西醫(yī)治療自身免疫性反復流產(chǎn)的局限性，中醫(yī)學的“腎”與現(xiàn)代醫(yī)學之機體生殖免疫有密切關(guān)系，補腎活血藥可調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)，抑制異常免疫反應，從而使自身免疫抗體轉(zhuǎn)陰，最終達到提高妊娠成功率的目的。李禎理等將抗磷脂抗體陽性的自然流產(chǎn)患者分為三型診治：心腎不交型，脾虛肝旺型，腎虛濕熱型。治療上分別予以益腎養(yǎng)陰清熱，健脾益氣疏肝，清熱利濕之法。臨床研究顯示，方中苧麻根、白花蛇舌草、川斷有不同程度的抑抗作用，調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境，并能夠消除抗磷脂抗體。[25]對于抗心磷脂抗體陽性所致的復發(fā)性自然流產(chǎn)，中醫(yī)認為應補腎益氣，清熱利濕，活血調(diào)經(jīng)，孔曉偉等選用參芪歸芍湯治療380例患者，結(jié)果顯示：治愈率達100%。方藥組成為：菟絲子，黃芪，黨參，白術(shù)，黃芩，黃柏，穿心蓮，知母，川芎，當歸，益母草。此方既能補益后天，以固護先天之本，扶正祛邪，又能活血化瘀，改善生殖內(nèi)環(huán)境的血液循環(huán)，以抑制抗體產(chǎn)生，最終達到提升妊娠成功率的目的。[26]國內(nèi)李大金教授報道，透明帶抗體陽性患者，中醫(yī)治療原則為滋補腎陰、清瀉虛火，采用中成藥知柏地黃丸治療抗透明帶抗體陽性的反復自然流產(chǎn)患者，總有效率為100%。[27]楊東霞等認為，抗心磷脂抗體引起的反復自然流產(chǎn)，中醫(yī)治療應補腎健脾，養(yǎng)血活血，方藥組成為壽胎丸加減：菟絲子、杜仲、續(xù)斷各20g，丹參、芍藥、黨參、砂仁各10g，當歸、熟地、阿膠、白術(shù)各15g，黃芪30g?？傆行?5.7%。[28]葉鋌認為，抗精子抗體陽性導致的反復自然流產(chǎn)，中醫(yī)病機以肝腎陰虛為本，濕熱瘀阻為標。治療原則為補腎滋陰養(yǎng)血，調(diào)肝活血利濕。方中生地，山藥，山茱萸，牡丹皮，澤瀉，茯苓滋補腎陰，平肝清熱。炙甘草、黨參、菟絲子補氣助陽，當歸、赤芍活血化瘀，黃芩清熱燥濕。[29]李瑾認為，抗子宮內(nèi)膜抗體陽性，中醫(yī)治療應益氣固腎解毒化瘀。自創(chuàng)固本活血湯（黃芪30g，黃精15g，仙靈脾12g，菟絲子15g，鹿角片6g，丹參30g，桃仁10g，三棱10g，虎杖12g，川軍6g，雙花20g，魚腥草30g）治療抗子宮內(nèi)膜抗體陽性的患者31例，結(jié)果顯示中藥組抗體轉(zhuǎn)陰率為80.6%。[30]曹懷寧認為抗卵巢抗體陽性的患者，治療上應補腎填精，調(diào)節(jié)沖任。故擬二至地黃湯治療本病，對照組則用雌孕激素合并強的松治療。結(jié)果治療組抗卵巢抗體轉(zhuǎn)陰率80%，對照組50%，說明中藥比西藥在調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌方面更具優(yōu)勢。[31]

5 結(jié)語

對于自身免疫性復發(fā)性自然流產(chǎn)，中醫(yī)藥在治療上具有獨特的療效。中醫(yī)中藥能夠填補西醫(yī)在治療該病方面的不足和局限性，對反復性早期自然流產(chǎn)的多種免疫因素有調(diào)節(jié)作用，極大程度的減輕了激素造成的副作用。中醫(yī)從整體上論治，副作用小，價格低，安全有效，并能縮短療程，容易被患者接受。但目前對中藥治療該病的藥理機制還不甚清楚，仍有待進一步研究。

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