中醫(yī)藥對(duì)大腸癌患者細(xì)胞免疫的影響

豆傳輝 鄭堅(jiān) 朱瑩杰 顧纓 陶麗

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院·200032）

大腸癌是一種包括直腸癌、結(jié)腸癌及盲腸癌在內(nèi)的消化道惡性腫瘤，在全世界范圍內(nèi)，大腸癌的發(fā)病率男女均處于常見惡性腫瘤第3位[1]。據(jù)報(bào)道[2]，在美國(guó)2013年預(yù)計(jì)大腸癌男女新發(fā)病例分別為73680和69140例，大腸癌死亡病例男女分別為26300和24530例，發(fā)病率及死亡率均占第3位。而文獻(xiàn)報(bào)道[3]，上海市2003—2007年大腸癌的發(fā)病率位居全部惡性腫瘤的第2位，死亡率位居第4位。無論市區(qū)還是郊區(qū)，男、女性結(jié)腸癌和直腸癌的發(fā)病率和死亡率均隨著年齡的增長(zhǎng)而上升。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生是由于細(xì)胞的過度增殖所致。而現(xiàn)有的絕大多數(shù)化療藥物在抑制腫瘤生長(zhǎng)或殺傷瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體內(nèi)增殖較快的正常細(xì)胞如造血細(xì)胞與胃腸道粘膜上皮細(xì)胞等也有毒害作用。長(zhǎng)期以來，我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥因其能夠?qū)Ψ呕熎鸬皆鲂p毒、提高腫瘤患者生活質(zhì)量的作用而受重視，并且越來越多的研究也證明有些中藥本身就具備抗腫瘤作用，因此大腸癌的中西醫(yī)結(jié)合治療在大腸癌的治療當(dāng)中逐步發(fā)揮重要作用。

1 大腸癌與細(xì)胞免疫

近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與腫瘤患者的免疫狀態(tài)尤其細(xì)胞免疫水平有一定的聯(lián)系。一些研究認(rèn)為[4]在腫瘤的發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞分泌多種免疫抑制分子，從而躲避或是擺脫機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制的監(jiān)視和抑制。腫瘤源性的免疫抑制分子，可以直接通過誘導(dǎo)CD8+細(xì)胞進(jìn)一步抑制宿主的免疫系統(tǒng)，使得宿主免疫力降低，不能有效地清除腫瘤細(xì)胞，結(jié)果使腫瘤逃避免疫監(jiān)視呈不斷生長(zhǎng)發(fā)展趨勢(shì)。大腸癌患者普遍存在免疫抑制，其血清中存在抑制淋巴細(xì)胞分化增值的免疫抑制分子，淋巴細(xì)胞表面CD4+陽性抗原明顯減少，與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的PGE2、免疫抑制酸性蛋白等異常增多密切相關(guān)。抑制性T細(xì)胞增多，引起CD8+陽性細(xì)胞增多。從而造成CD4+與CD8+比例失衡。CD4+陽性細(xì)胞釋放的IL-2、r-干擾素減少，血清中TNF-a和SIL-2R水平異常增高，必然導(dǎo)致NK細(xì)胞活性降低，免疫監(jiān)視功能減弱[5]。而臨床上關(guān)于大腸癌患者的觀察研究也基本都反映這一點(diǎn)，并且隨著腫瘤分期越晚，這種抑制就表現(xiàn)的越明顯，具體表現(xiàn)在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平偏低，而CD8+水平偏高[6][7][8][9]。

化療作為一種抗腫瘤的重要治療手段，其是否會(huì)對(duì)細(xì)胞免疫產(chǎn)生抑制尚未有明確定論[10][11][12][13]。而越來越多的研究表明，中醫(yī)藥就改善大腸癌患者細(xì)胞免疫水平方面有著重要的作用，特收集此方面的文獻(xiàn)，作以綜述。

2 中藥與細(xì)胞免疫

2.1 單方驗(yàn)方

《景岳全書·積聚》指出：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病。蓋脾虛則中焦不運(yùn)，腎虛則下焦不化，正氣不行，則邪滯得以居之。若此輩者，無論其有形無形，但當(dāng)察其緩急，皆以正氣為主?！贝竽c癌的發(fā)病多因機(jī)體脾胃虛弱，陰陽失調(diào)，正氣不足，復(fù)因感受外邪、憂思抑郁、飲食不節(jié)，導(dǎo)致脾胃失和，濕濁內(nèi)生，郁而化熱。濕熱下注，浸淫腸道，氣機(jī)阻滯，血運(yùn)不暢，瘀毒內(nèi)停，痰、濕、瘀、毒互結(jié)，日久形成積塊而發(fā)病。由于積聚之形成往往遷延日久，病程一般較長(zhǎng)，久病及腎，因而在治療中很多醫(yī)家都圍繞健脾及補(bǔ)腎來作為其中重要治則。

陸氏[14]將確診大腸癌的40例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組化療均采用mFOLFOX,治療組聯(lián)合中藥，觀察周期為六周。治療組中藥以補(bǔ)脾益腎，化濕解毒為大法擬定扶正抗癌方，經(jīng)治療后治療組的CD3+、CD4+數(shù)值有所增加。肖氏[15]將45例大腸癌患者隨機(jī)分為單純化療組（22例）和中藥加化療組（23例），單純化療組用FOLFOX4方案化療，中藥加化療組在該方案基礎(chǔ)上口服加味四君子湯，療程為兩個(gè)化療周期，結(jié)果顯示中藥加化療組CD4+、CD4+/CD8+水平較單純化療組高（P＜0.05）。陳氏[16]將40例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各20例，均予以FOLFOX4方案化療，治療組在化療的間歇期給予健脾益氣養(yǎng)血方治療，共行四周期化療。結(jié)果治療后治療組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞活性均高于對(duì)照組P＜0.05）。黃氏[17]對(duì)47例大腸癌患者至少兩程化療，同時(shí)以龍葵合劑為基礎(chǔ)方的中藥治療，觀察自身前后對(duì)照?；熅捎肍OLFOX6，中藥以抗癌解毒，健脾益氣和胃為主的龍葵合劑。治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，有顯著差異性（P＜0.05）。劉氏[18]為觀察健脾活血中藥聯(lián)合化療應(yīng)用于大腸癌術(shù)后患者的療效，采用隨機(jī)對(duì)照研究將78例患者分為治療組52例（中藥加化療）和對(duì)照組26例（化療），共治療3月，觀察患者的免疫學(xué)指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)。結(jié)果治療組CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK+指標(biāo)均較治療前提高。劉氏[19]采用隨機(jī)對(duì)照研究將56例大腸癌患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組均于術(shù)后2周開始行靜脈化療（DDP+CF+5-Fu），共六周期；實(shí)驗(yàn)組并服用溫補(bǔ)腎陽中藥，結(jié)果顯示治療組較對(duì)照組細(xì)胞免疫功能顯著提高（P＜0.05）。張氏[20]將68例晚期大腸癌患者分為治療組（38例，益氣活血中藥聯(lián)合化療）和對(duì)照組（30例，單純化療），中藥以益氣活血中藥為主，化療均采用“草酸鉑+CF+5-Fu”，行三個(gè)周期化療后治療組NK細(xì)胞活性及T4/T8升高，而對(duì)照組顯著下降（P＜0.05）。李氏[21]將64例晚期大腸癌患者分為單純中藥組18例，中藥全程并配合化療組24例，化療組22例，中藥以健脾消髒法為主，化療采用FOLFOX方案，行三個(gè)化療周期后觀察治療前后NK細(xì)胞活性，T淋巴細(xì)胞亞群，結(jié)果提示單純中藥組及中西醫(yī)結(jié)合組患者NK細(xì)胞、CD4+/CD8+叫治療前明顯增高，治療前后有顯著性；化療組NK細(xì)胞治療前后變化不大，但CD4+/CD8+則較治療前下降，但差異無顯著性；3組相比NK細(xì)胞、CD4+/CD8+治療前后中藥組及中西醫(yī)結(jié)合組與化療組相比差異有顯著性（P＜0.05），但中藥組及中西醫(yī)結(jié)合組相比較則差異無顯著性（P＞0.05）。

2.2 中藥制劑

中藥制劑是將傳統(tǒng)中醫(yī)藥運(yùn)用現(xiàn)代科技對(duì)其進(jìn)行提純等手段進(jìn)行加工，其優(yōu)點(diǎn)在于在保留原有配方的療效的同時(shí)，不同的劑型更便于臨床的選擇。尤其對(duì)于一部分晚期大腸癌患者，可能存在難以口服中藥的情況，靜脈制劑就能更好的發(fā)揮作用。

海氏[22]將64例晚期大腸癌患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各32例，治療組采用艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4方案化療；對(duì)照組單純化療，方案同治療組。4周后結(jié)果顯示治療組較對(duì)照組CD8+明顯下降，CD4+/CD8+比值顯著上升（P＜0.05）。袁氏[23]將117例大腸癌患者隨機(jī)分為兩組，治療組64例化療加口服金克槐耳顆粒，對(duì)照組53例化療加口服維生素B6肌苷，連用四周為一療程；兩組化療均采用FAM方案。結(jié)果顯示：治療組與對(duì)照組相比，CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞百分比，CD4+/CD8+比值、NK細(xì)胞活性均顯著提高（P＜0.05）。楊氏[24]應(yīng)用FOLFOX4聯(lián)合金龍膠囊治療晚期大腸癌43例，至少完成三個(gè)周期化療，化療結(jié)束后4周評(píng)價(jià)療效，通過自身治療前后的對(duì)照發(fā)現(xiàn)金龍膠囊治療后能提高患者NK細(xì)胞的活性，T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的比值升高，降低CD8+的作用，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 中藥單體實(shí)驗(yàn)研究

目前越來越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究，通過將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技運(yùn)用發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方或者中藥成分的抗腫瘤作用以及對(duì)免疫的影響。這些數(shù)據(jù)表明在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)用于抗腫瘤的中藥諸如人參，黃芪，天花粉，蛇舌草，蟾酥，甘草，苦參等或本身具有抗腫瘤作用，或者通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，逆轉(zhuǎn)耐藥等機(jī)制來發(fā)揮抗腫瘤作用。

吳氏[25]運(yùn)用給小鼠原位接種C26結(jié)腸癌并重復(fù)灌胃環(huán)磷酰胺簡(jiǎn)歷腫瘤化療腸道黏膜損傷的模型，結(jié)果顯示人參皂苷Rg3可使荷瘤和環(huán)磷酰胺作用下顯著減少的固有肌層淋巴細(xì)胞中的CD4+細(xì)胞百分比顯著增加（P＜0.05），但對(duì)CD8+細(xì)胞百分比無明顯影響。說明荷瘤及環(huán)磷酰胺科明顯抑制腸道黏膜免疫功能，而人參皂苷Rg3能明顯改善這種黏膜免疫抑制狀態(tài)。李氏[26]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)啟膈散刺激免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子不僅可以促進(jìn)正常免疫細(xì)胞增殖，而且具有激活NK細(xì)胞、提高NK細(xì)胞殺傷腫瘤的能力，同時(shí)也證明了啟膈散對(duì)特異性免疫及非特異性免疫均有促進(jìn)作用。夏氏[27]通過分析以往對(duì)重樓的研究總結(jié)得出結(jié)論，重樓的抗腫瘤機(jī)制主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等。崔氏[28]通過MTT法測(cè)定NK，流式細(xì)胞術(shù)分析CD4+、CD8+表達(dá)，定量ELISA測(cè)定TGF-β1、VEGF、IL-4、IL-6和IL-10五種免疫抑制物質(zhì)的含量在中藥干預(yù)前后的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯、苦參素可通過抑制免疫抑制物質(zhì)的分泌而逆轉(zhuǎn)Colon26腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用。楊氏[29]用有或無中藥作用的培養(yǎng)上清，以流式細(xì)胞儀檢測(cè)七對(duì)小鼠脾細(xì)胞表面IL-2Ra表達(dá)的影響和MTT法測(cè)其對(duì)小鼠脾細(xì)胞轉(zhuǎn)化、IL-2產(chǎn)生、NK殺傷活性等的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芪對(duì)S180分泌的免疫抑制物質(zhì)具有抑制作用。

3 結(jié)論與展望

由此可以看出，在大腸癌的中西醫(yī)結(jié)合治療中，中醫(yī)藥就改善大腸癌患者細(xì)胞免疫水平，提高腫瘤患者機(jī)體自身免疫力發(fā)揮著不可或缺的作用。但是我們同時(shí)也要看到大腸癌中西醫(yī)結(jié)合免疫治療的研究還存在一些不足之處。比如臨床研究樣本量偏小；臨床中醫(yī)辨證以個(gè)人經(jīng)驗(yàn)為主，可重復(fù)性較差；缺乏一些必要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐等。因此在探索中西醫(yī)結(jié)合治療大腸癌中中醫(yī)藥對(duì)免疫的改善當(dāng)中，我們應(yīng)當(dāng)有意識(shí)開展一些大規(guī)模的臨床研究的同時(shí)，重視進(jìn)行一些相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究，以便更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在腫瘤治療中的作用。

[1]賴少清,鞠鳳環(huán),王貴齊,等.2004—2008年704例大腸癌臨床流行特征[A].中國(guó)腫瘤.2010,19(2):111-113.

[2]RebeccaSiegel,DeepaNaishadham,AhmedinJemal,.CancerStatistics.2013[J].CACANCERJCLIN.2013,63:11–30.

[3]李德錄,吳春曉,等.上海市2003—2007年大腸癌發(fā)病率和死亡率分析[J].中國(guó)腫瘤.2011,20(6):413-418.

[4]SakaguchiS(2004)NaturallyarisingCD4+regulatorytcellsfor immunologicself-toleranceandnegativecontrolofimmuneresp onses.AnnuRevImmunol22:531–562.

[5]RiggKM;ShentonBK;BrotherickIAlterationsincirculatinglyn phocytenumberandfunctionaftercirculationthroughcolorect alcarcinomas.[J].Surgery,1997,109(6):747.

[6]強(qiáng)堯生,李國(guó)新,等.大腸癌患者免疫功能檢測(cè)的臨床意義[J].衛(wèi)生職業(yè)教育.2006.24(16):135-136.

[7]嚴(yán)芳俊,何玉華,等.大腸癌患者免疫功能檢測(cè)的臨床意義[J].中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志.2004.2(9):777-778.

[8]黃麗.大腸癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化與病程的相關(guān)性[J].湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).2006,8(3):7-8.

[9]熊彪,鄒尤寶.大腸癌患者外周血T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞活性檢測(cè)的臨床意義[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2008,29(10):892-893.

[10]楊曉燕,張陽,等.大腸癌術(shù)后FUL方案輔助化療對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志.2003,13(10):94-95.

[11]李云峰,楊之斌,等.術(shù)前放化療、放療與單純手術(shù)對(duì)中低位直腸癌患者免疫功能的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志.2008,88(37):2629-2632.

[12]姬清華,李國(guó)勝,等.大腸癌患者外周血T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞活性的檢測(cè)[J].山東醫(yī)藥.2010,50(4):94-96.

[13]朱其勇.新輔助化療對(duì)大腸癌免疫功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南.2010,08(18):60-62.

[14]陸清昀.扶正抗癌方對(duì)大腸癌腫瘤患者免疫功能的影響[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2010,34(5):688-689.

[15]肖寒,楊進(jìn).加味四君子湯對(duì)大腸癌化療患者的免疫促進(jìn)作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志.2011,31(2):164-167.

[16]陳娟,徐力,等.健脾益氣養(yǎng)血方配合FOLFOX4方案治療大腸癌術(shù)后及對(duì)免疫功能的影響[J].陜西中醫(yī).2010,31(9):1107-1109.

[17]黃東彬,管靜.龍葵合劑聯(lián)合化療對(duì)47例中晚期大腸癌患者生活質(zhì)量和免疫功能的影響.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥.2012,8(10):37-38.

[18]劉靜,王維平,等.健脾活血中藥聯(lián)合化療治療對(duì)大腸癌術(shù)后患者免疫和血液流變學(xué)的影響[J].江蘇中醫(yī)藥.2005,26(7):13-14.

[19]劉建國(guó).溫補(bǔ)腎陽中藥加化療對(duì)大腸癌術(shù)后生活質(zhì)量級(jí)免疫功能的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志.2004,24:124-125.

[20]張青,趙文碩，等.益氣活血中藥聯(lián)合化療治療晚期大腸癌的臨床研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志.2006,13(10):17-18.

[21]李猛.中醫(yī)藥治療晚期大腸癌的近期療效觀察[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào).2011,26(2):21-22.

[22]海艷潔,鞠寶玲,杜萍,等.艾迪聯(lián)合化療對(duì)晚期大腸癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)藥師.2011,14(11):1634-1636.

[23]袁明,黃桂林,等.槐耳顆粒配合化療對(duì)大腸癌患者術(shù)后免疫功能的影響[J].中國(guó)腫瘤.2005,14(7):487-488.

[24]楊牡丹,高峻.FOLFOX4方案聯(lián)合金龍膠囊治療晚期大腸癌療效及免疫功能檢測(cè)[J].2009,9(8):768-769.

[25]吳皓,林洪生,等.人參皂甙Rg3對(duì)荷瘤及環(huán)磷酰胺化療小鼠黏膜PP結(jié)及固有層淋巴細(xì)胞亞群的影響[Z].第十屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì).

[26]李際君,周計(jì)春,等.中藥啟膈散免疫調(diào)節(jié)作用的體外實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2009,6(18):17-19.

[27]夏飛,閻姝,等.重樓抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志.2012,18(9):304-307.

[28]崔澂,王潤(rùn)田,等.青蒿琥酯、苦參素對(duì)Colon26腫瘤細(xì)胞免疫抑制的影響[J].現(xiàn)代免疫學(xué).2006,26(2):152-156.

[29]楊麗娟,王潤(rùn)田,等.黃芪對(duì)S180腫瘤培養(yǎng)上清免疫抑制作用的影響[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志.2003,10(3):210-213.