從證病結(jié)合模式探討證候類中藥新藥的臨床研究方法

王少卿 高穎

辨證論治是中醫(yī)臨床理論體系區(qū)別于其他醫(yī)學(xué)體系的一大特色。中藥新藥的研制與中醫(yī)證候理論有著密切的關(guān)系。目前中成藥的臨床研究多采用病證結(jié)合的模式，即在明確疾病診斷的前提下，結(jié)合新藥功能主治，選擇適應(yīng)證候，這是借鑒了化藥的臨床研究模式，有一定的局限性。而中醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)辨證論治，遣方用藥均是首先針對(duì)證候而來(lái)。如六味地黃丸治療腎陰虛證，在中醫(yī)臨床中廣為應(yīng)用，并在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中得到不斷發(fā)展和創(chuàng)新，應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，腫瘤、慢性腎炎、更年期綜合征、自身免疫病如紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力等數(shù)十種疾病表現(xiàn)為腎陰虛證者均可運(yùn)用其進(jìn)行治療。如果單純運(yùn)用病證結(jié)合的模式針對(duì)六味地黃丸進(jìn)行研究，其主治范圍便會(huì)被禁錮于某一個(gè)具體疾病的腎陰虛證，主治范圍的外延無(wú)法擴(kuò)展，大大縮小了其治療范圍，無(wú)法充分的發(fā)掘中藥的治療范圍及治療效果，不能充分的體現(xiàn)中醫(yī)的辨證理念與中醫(yī)特色。因此，證候類中藥新藥的概念被提出，證候類中藥即主治為中醫(yī)證候的中藥新藥［1］，區(qū)別于以往主治為某種疾病某一證候的中藥，其研究意義在于探索以證候?yàn)橹行牡?、符合中醫(yī)診療模式的、可以體現(xiàn)中醫(yī)特色的中藥研發(fā)新模式。證候類中藥新藥的研究屢屢被提及，但卻始終未突破瓶頸［2］，本文針對(duì)證候類中藥的臨床研究方法進(jìn)行探討。

1 證候類中藥的臨床研究模式

證候類中藥是主治為中醫(yī)證候的中藥新藥，其研究模式應(yīng)當(dāng)是以中醫(yī)證候?yàn)橹行牡模现嗅t(yī)診療模式及特點(diǎn)的。既往中藥的臨床研究多采用病證結(jié)合的模式，即針對(duì)某一個(gè)疾病的某一個(gè)證候來(lái)進(jìn)行新藥研究，例如針對(duì)中風(fēng)病的氣虛血瘀證進(jìn)行了消栓顆粒的臨床研究。但是中醫(yī)診療是以證候?yàn)橹行牡模瑥?qiáng)調(diào)辨證論治，病證結(jié)合的模式將新藥的適應(yīng)癥范圍局限在了所研究的疾病，例如消栓顆粒的藥物組成來(lái)源于著名方劑補(bǔ)陽(yáng)還五湯，補(bǔ)陽(yáng)還五湯作為益氣活血法的代表方劑，除了可以治療中風(fēng)病氣虛血瘀證以外，對(duì)于冠心病、糖尿病腎病的氣虛血瘀證也有較好的療效。而正是因病證結(jié)合的研究模式，其適應(yīng)癥范圍僅限于中風(fēng)病的氣虛血瘀證。

因此證候類中藥的研究模式應(yīng)當(dāng)從借鑒化藥的病證結(jié)合模式過渡到符合中醫(yī)診療理念的證病結(jié)合模式。其研究應(yīng)當(dāng)在明確證候診斷的前提下確定可以反映同一證候特點(diǎn)的不同疾病來(lái)進(jìn)行研究，即在同一個(gè)證候下選擇若干個(gè)疾病進(jìn)行新藥研究。證候的選擇應(yīng)當(dāng)具有代表性，疾病的選擇需要充分參考前期證候?qū)W研究基礎(chǔ)，所研究證候必須是所選擇疾病的常見證候，而且所選擇的若干疾病需病因病機(jī)相似，預(yù)后轉(zhuǎn)歸相仿，以便于訪視點(diǎn)及療程的統(tǒng)一設(shè)定，使得臨床觀察具有可比性。例如針對(duì)氣虛血瘀證進(jìn)行新藥研究，即可選擇中風(fēng)病、冠心病、糖尿病腎病來(lái)進(jìn)行研究，此三種疾病均為血管性疾病，病因病機(jī)相似，均為慢性病程，且氣虛血瘀證為此三種疾病的常見證候，符合證病結(jié)合的模式要求。

2 證候類中藥的證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 全面的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

鑒于醫(yī)學(xué)實(shí)踐的不斷發(fā)展和臨床情況的復(fù)雜性，尚無(wú)達(dá)成共識(shí)的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)可供借鑒，目前形成的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下模式:定性定量的診斷模式、宏觀與微觀相結(jié)合的診斷模式、單純的證候診斷模式以及病證結(jié)合的證候診斷模式［3］。但是，上述診斷模式均是針對(duì)具體證候而來(lái)，其中唯有病證結(jié)合模式將疾病的因素納入了診斷標(biāo)準(zhǔn)，但僅限于特定疾病的特定證候。如果在證病結(jié)合、以證統(tǒng)病的模式下進(jìn)行中藥新藥研究，現(xiàn)有的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)存在不夠全面的問題?？紤]到西醫(yī)疾病由于其發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)的不同，其證候分布特征也存在差異，同一個(gè)證候在不同疾病中除核心共性癥狀外還會(huì)出現(xiàn)特異性表現(xiàn)，如腦梗死的氣虛血瘀證會(huì)出現(xiàn)肢體腫脹、肢體偏癱、肢體麻木，冠心病的氣虛血瘀證胸悶、氣短等癥狀更為明顯，糖尿病腎病的氣虛血瘀證會(huì)出現(xiàn)肌膚甲錯(cuò)、癥瘕積聚等特異性癥狀。

在證病結(jié)合模式下的證候類中藥的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)以證候?yàn)橹行?，兼顧疾病的不同特點(diǎn)，形成共性證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。首先，核心證候診斷標(biāo)準(zhǔn)需確立，此核心證候診斷標(biāo)準(zhǔn)即單純的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，暫不考慮病(包括中醫(yī)和西醫(yī)的病)的特性;其次，根據(jù)所選擇的納入臨床研究的疾病，充分考慮其西醫(yī)病理因素，總結(jié)證候在疾病中的不同特異性表現(xiàn)，將其納入到診斷標(biāo)準(zhǔn)中去。形成“證”+“病”的診斷模式，以證候?yàn)楹诵?，以疾病為外延，逐漸將外延放寬，納入疾病因素，豐富診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 證候轉(zhuǎn)化時(shí)的客觀判定

證候具有恒動(dòng)性，在治療過程中，證候亦可隨著病情的變化而發(fā)生變化，可出現(xiàn)痊愈、好轉(zhuǎn)、加重、轉(zhuǎn)化等情況，臨床干預(yù)方法也會(huì)隨之而產(chǎn)生變化。如果證候出現(xiàn)轉(zhuǎn)化，例如在針對(duì)氣虛血瘀證的治療過程中，氣虛血瘀證轉(zhuǎn)化為痰熱腑實(shí)證，此時(shí)臨床干預(yù)應(yīng)當(dāng)從益氣活血法轉(zhuǎn)化為化痰通腑法，此種情況出現(xiàn)在臨床研究中時(shí)，需要運(yùn)用證候診斷方法對(duì)轉(zhuǎn)化后證候進(jìn)行判定，判定目前證候是否仍屬于所研究范疇，而目前的臨床研究中所采用的證候診斷計(jì)分表或是診斷量表大多僅針對(duì)所研究證候而研制，并不涉及所研究證候以外的項(xiàng)目，僅可對(duì)所研究證候進(jìn)行判斷，無(wú)法對(duì)非研究證候進(jìn)行判定，如果面對(duì)此種情況時(shí)僅運(yùn)用專家經(jīng)驗(yàn)判斷的方法來(lái)對(duì)證候轉(zhuǎn)化作出判定，難免有不客觀之嫌。

此問題可以通過證候要素診斷量表來(lái)解決。在前期工作中，可先對(duì)納入臨床研究的若干疾病的證候分布規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，篩選出各個(gè)疾病中與所研究證候密切相關(guān)的證候(即常出現(xiàn)相互轉(zhuǎn)化的證候)，根據(jù)上述結(jié)果研制相應(yīng)的證候要素診斷量表，可通過此量表進(jìn)行證候的判定，判斷當(dāng)前證候是否仍屬于所研究范疇。如果已非研究范疇，可作相應(yīng)處理。

3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

證病結(jié)合模式下的證候類中藥新藥研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)需分為證候和疾病兩個(gè)方面，證候的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)要統(tǒng)一，而疾病的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)需分別制定。證候的納排標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)明確限定可納入的證候，而排除標(biāo)準(zhǔn)中需要加入對(duì)混雜證候的限定，如針對(duì)氣虛證的藥物的排除標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)排除陽(yáng)虛證，針對(duì)陰虛證的藥物的排除標(biāo)準(zhǔn)中需要排除血虛證。

4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

證候療效評(píng)價(jià)尚無(wú)一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前應(yīng)用的證候評(píng)價(jià)方法有四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)法、量表法、循證醫(yī)學(xué)法等方法［4-5］。證候類中藥療效評(píng)價(jià)時(shí)，疾病和證候的評(píng)價(jià)的均衡性是一個(gè)尚需考慮的問題［6］。首先，無(wú)論是運(yùn)用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)法還是量表法，證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均涉及到與診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣的問題，即標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容涵蓋面的問題。疾病的證候表現(xiàn)并不完全相同且各有側(cè)重，評(píng)價(jià)時(shí)如何做到全面、客觀，仍然值得商榷。其次，隨著疾病的自然發(fā)展及藥物的干預(yù)，證候變化的同時(shí)疾病亦會(huì)產(chǎn)生變化，證候的變化會(huì)促使疾病好轉(zhuǎn)或是惡化，需要客觀評(píng)價(jià)。因此，客觀全面的評(píng)價(jià)證候與疾病，均衡證候與疾病的關(guān)系，仍是一個(gè)研究的難題。

證候類中藥新藥的臨床療效評(píng)價(jià)需分別對(duì)證候和疾病進(jìn)行評(píng)價(jià)。證候的變化應(yīng)當(dāng)作為主要療效指標(biāo)，疾病的變化作為次要療效指標(biāo)［7-8］，新藥對(duì)證候的療效是決定證候類新藥是否可獲批的關(guān)鍵。證候的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是統(tǒng)一的，而疾病的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可分別參照現(xiàn)行國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定。首先，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定需在充分考慮核心證候的基礎(chǔ)上，納入具體疾病的不同證候表現(xiàn)，擴(kuò)大評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的涵蓋面，囊括證候在不同疾病中的特異性表現(xiàn)，以對(duì)證候進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)。其次，為了實(shí)現(xiàn)證候評(píng)價(jià)的客觀化，可綜合考慮醫(yī)生的客觀評(píng)價(jià)與患者的主觀感受，采用自評(píng)與他評(píng)相結(jié)合的模式。可將基于患者報(bào)告的臨床結(jié)局評(píng)價(jià)量表引入到證候評(píng)價(jià)體系中來(lái)，或根據(jù)其思路制定相關(guān)的量表，對(duì)證候療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。再次，在臨床研究開展之前，進(jìn)行充分的證候?qū)W調(diào)查，明確證候與疾病轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系，以便判斷證候的轉(zhuǎn)化與疾病預(yù)后之間的關(guān)系。

5 療程

首先，證候的動(dòng)態(tài)變化為療程設(shè)置帶來(lái)困難，證候的動(dòng)態(tài)性使得其在治療過程中會(huì)出現(xiàn)如痊愈、好轉(zhuǎn)、加重、轉(zhuǎn)化等情況。如果在療程內(nèi)證候發(fā)生痊愈或轉(zhuǎn)化的情況，繼續(xù)服藥有可能會(huì)因藥不對(duì)證而帶來(lái)不良反應(yīng)，如果出現(xiàn)證候加重的情況，繼續(xù)服藥有可能對(duì)治療無(wú)益。由此可見，化藥的療程設(shè)置方法并不能夠契合動(dòng)態(tài)波動(dòng)的中醫(yī)證候。其次，目前的療程設(shè)置方法并沒有兼顧證候與疾病兩方面的因素。在證病結(jié)合模式下，證候類中藥面向證候的同時(shí)尚需面向不同的疾病，療程的設(shè)置不僅要考慮統(tǒng)一的證候因素，而且要結(jié)合不同的疾病因素，兼顧不同疾病的不同病理特點(diǎn)。

療程的設(shè)置首先要以前期證候特征研究為基礎(chǔ)，充分的考慮證候的特點(diǎn)，如風(fēng)寒證變化迅速，常在數(shù)天之內(nèi)即痊愈或者入里化熱，故而針對(duì)風(fēng)寒感冒的藥物療程設(shè)置應(yīng)當(dāng)相對(duì)較短，數(shù)天即可，而血瘀證則相對(duì)穩(wěn)定，變化相對(duì)緩慢，故而針對(duì)血瘀證的中藥療程多在數(shù)月。其次，療程的設(shè)置尚需結(jié)合疾病的特點(diǎn)，同一個(gè)證候在不同的疾病中往往有其特異性表現(xiàn)，病情轉(zhuǎn)歸預(yù)后均有不同。如血瘀證出現(xiàn)在外科疾病和內(nèi)科疾病中時(shí)，其病因病機(jī)并不相同，療程亦不可一概而論。

證候具有“恒動(dòng)性”，是不斷動(dòng)態(tài)變化的，因此針對(duì)證候的中藥新藥臨床研究的療程推薦使用動(dòng)態(tài)療程。動(dòng)態(tài)療程的設(shè)置需綜合考慮前期證候?qū)W研究基礎(chǔ)及相關(guān)疾病病理特點(diǎn)來(lái)設(shè)定，以此為基礎(chǔ)經(jīng)過預(yù)實(shí)驗(yàn)得出動(dòng)態(tài)療程的上限。在服藥過程中證候痊愈或轉(zhuǎn)化即可停藥，如未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)且證候未轉(zhuǎn)化，則一直服用藥物至療程結(jié)束。

6 對(duì)照組

對(duì)照藥的選擇是關(guān)系到臨床試驗(yàn)的質(zhì)量的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。證候類中藥新藥的對(duì)照組可以有對(duì)照證候和對(duì)照疾病兩種模式。對(duì)照證候的模式可以針對(duì)選定的證候選擇一個(gè)臨床常用藥物作為對(duì)照藥，在以證統(tǒng)病的模式下，納入臨床研究的不同疾病均使用同一種藥物來(lái)進(jìn)行對(duì)照，如針對(duì)脾氣虛證的中藥新藥可以將四君子丸作為對(duì)照藥物，針對(duì)血虛證的中藥新藥可以將八珍顆粒作為對(duì)照藥物。對(duì)照疾病的模式則是針對(duì)不同疾病設(shè)置不同藥物來(lái)進(jìn)行對(duì)照，如針對(duì)氣虛血瘀證的中藥新藥，中風(fēng)病可選用消栓顆?；蚰X安膠囊做對(duì)照藥，冠心病可選用通心絡(luò)膠囊做對(duì)照藥。

7 安全性觀察

證候類中藥的安全性觀察亦包括證候與疾病兩個(gè)方面。證候方面，關(guān)注患者服用藥物后出現(xiàn)的證候變化，是否出現(xiàn)證候不良事件，例如患者服用補(bǔ)氣藥物后是否會(huì)出現(xiàn)“上火”而出現(xiàn)口舌生瘡、便秘腹脹等癥狀，患者服用瀉下藥物是否出現(xiàn)納呆、胃脘冷痛等苦寒傷胃的癥狀。同時(shí)需觀察藥物的干預(yù)是否促使了證候的轉(zhuǎn)化，而證候轉(zhuǎn)化之后是否會(huì)使得疾病加重，因此證候的變化是安全性觀察的重要內(nèi)容。疾病方面，應(yīng)當(dāng)將與疾病變化密切相關(guān)的一些指標(biāo)例如血壓、血糖、心腦血管事件等作為安全性指標(biāo)，觀察證候改善后疾病的變化，對(duì)證候和疾病的不良反應(yīng)進(jìn)行綜合觀察。

8 生物學(xué)指標(biāo)的采集時(shí)點(diǎn)

針對(duì)證候進(jìn)行新藥的研發(fā)，核心對(duì)象是證候的變化，因此生物學(xué)指標(biāo)的采集時(shí)點(diǎn)應(yīng)當(dāng)打破化藥的采集模式，尋求在證候的拐點(diǎn)進(jìn)行生物學(xué)標(biāo)本的采集，以動(dòng)態(tài)觀察證候的變化與生物學(xué)指標(biāo)的變化的關(guān)系。證候拐點(diǎn)的尋找需建立在訪視點(diǎn)的合理設(shè)置的基礎(chǔ)之上，多時(shí)點(diǎn)動(dòng)態(tài)采集證候變化的信息，判斷證候的轉(zhuǎn)歸，尋找證候拐點(diǎn)采集生物學(xué)指標(biāo)。

9 討論

證候類中藥的研究方法雖然上文中已作討論，但仍有許多問題亟待解決。證候是動(dòng)態(tài)時(shí)空、多維界面的，其復(fù)雜性決定了以證候?yàn)橹髦蔚淖C候類中藥的研究模式的探索難度。證候的診斷與評(píng)價(jià)便是其中最大的難點(diǎn)所在，如何在證候的動(dòng)態(tài)變化中對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，并作出客觀判斷與評(píng)價(jià)仍待探索，而由此衍生出的療程、采血時(shí)點(diǎn)等問題均需依托于證候的診斷與評(píng)價(jià)方法的完善。因此，證候的診斷與評(píng)價(jià)方法是證候類中藥研究模式的核心所在，是需要探索與研究的重點(diǎn)。

證候類中藥新藥的研究方法雖仍在討論之中，但其理念的提出便已是中藥新藥研發(fā)的一大創(chuàng)新。證候類中藥的臨床研究應(yīng)當(dāng)是符合中醫(yī)特色的，能夠充分體現(xiàn)并發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)的。要改革創(chuàng)新，便需要打破常規(guī)，掙脫化藥的固有研究模式的束縛，突破瓶頸，開拓符合中醫(yī)特色與精髓的臨床研究新模式。

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