中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

陸人杰，朱珊梅，唐風(fēng)雷※(綜述)，朱太春(審校)

(常州市第三人民醫(yī)院 1藥事科， 2眼科，江蘇 常州 213000)

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)具有自限性，多數(shù)患者急性發(fā)病后4～6個(gè)月自行好轉(zhuǎn)，視力通?？苫謴?fù)正常，30%～50%的患者首次發(fā)病后會再次復(fù)發(fā)，10%的患者會復(fù)發(fā)3次以上，頻繁復(fù)發(fā)后視功能嚴(yán)重減退，少數(shù)患者病程遷延持續(xù)6個(gè)月以上轉(zhuǎn)為慢性疾病，此時(shí)視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)呈現(xiàn)彌漫性失代償[1]。目前在CSC發(fā)病機(jī)制尚未明確的前提下，諸多研究側(cè)重以治療方案的作用機(jī)制和臨床療效反推發(fā)病機(jī)制，事實(shí)上各種治療方案本身的作用機(jī)制較為復(fù)雜，臨床療效難以判定。該文嘗試以CSC發(fā)病的相關(guān)因素為基礎(chǔ)總結(jié)分析CSC的發(fā)病機(jī)制。

1 CSC誘發(fā)因素

1.1精神因素與CSC的關(guān)系 “A型”行為特征是以人格為基礎(chǔ)的行為、性格和情感元素的復(fù)合因素群或行為群。“A型”是CSC發(fā)病的高危因素之一，“A型”患者的皮質(zhì)醇和腎上腺素水平高于“B型”患者[2]。一方面，精神壓力增加會升高內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平，降低免疫力；另一方面，患者精神壓力大可能增加吸煙和飲酒量，而吸煙和飲酒又能抑制一氧化氮擴(kuò)張血管，造成血管收縮。中年男性發(fā)病率高于女性，也可能與男性吸煙、飲酒有關(guān)。盡管精神因素誘發(fā)CSC的證據(jù)尚未確定，但考慮到高水平皮質(zhì)醇與CSC發(fā)病的密切關(guān)系，分析精神因素與皮質(zhì)醇水平的關(guān)系有助于了解精神因素對CSC的影響。

1.2腎上腺素與CSC的關(guān)系 有報(bào)道稱[3]，4例患者大劑量攝入偽麻黃堿后CSC發(fā)病，停藥后病情緩解，說明CSC發(fā)病也與偽麻黃堿促去甲腎上腺素釋放有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[4]，50%的CSC急性患者24 h尿游離皮質(zhì)醇測定中皮質(zhì)醇或四氫醛固酮水平升高，29.1%的患者單次晨血中兒茶酚胺水平升高，而尿中腎上腺素(兒茶酚胺分解產(chǎn)物)正常。兒茶酚胺升高后興奮交感神經(jīng)，使脈絡(luò)膜血管對血管緊張素易感。與正常者相比，CSC急性患者腎上腺素和去甲腎上腺素血清水平分別增加(569±123) ng/L和(721±104) ng/L，視網(wǎng)膜厚度在急性期和恢復(fù)期增加，腎上腺素血清水平與黃斑中心凹厚度顯著相關(guān)(多元線性回歸模型F=5.413，P=0.0061)，黃斑中心凹厚度與視力顯著相關(guān)(r=-0.8046,P<0.001)[5]。因而推測，腎上腺素血清水平與黃斑水腫密切相關(guān)，并影響早期視功能損害程度，尤其是對視力的影響。

1.3糖皮質(zhì)激素與CSC的關(guān)系

1.3.1外源性糖皮質(zhì)激素 局部和全身糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)治療均可誘發(fā)CSC[6]。長期GC治療的全身性疾病，如過敏性血小板減少性紫癜、視神經(jīng)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡也均可誘發(fā)CSC[7]。因此，以任何途徑(包括口服、靜脈滴注、吸入、皮膚外用和關(guān)節(jié)內(nèi)注射)給予GC治療的患者都應(yīng)考慮GC可能就是誘發(fā)CSC的發(fā)病因素。正在使用GC治療的患者一旦發(fā)現(xiàn)CSC應(yīng)立即中止GC，再者使用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑控制原發(fā)炎癥[8]。

1.3.2內(nèi)源性GC 有報(bào)道稱[9]，伴有1級高血壓、庫欣綜合征和腎上腺皮脂腺瘤的CSC患者的血清和尿液皮質(zhì)醇水平升高，血清促腎上腺皮質(zhì)激素水平降低，經(jīng)腎上腺皮脂腺瘤切除術(shù)后3個(gè)月，CSC和視力均完全恢復(fù)。內(nèi)源性GC增多導(dǎo)致血管對去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ反應(yīng)性增加，血壓升高誘發(fā)CSC。皮質(zhì)醇增多癥和交感神經(jīng)興奮對CSC發(fā)病具有關(guān)鍵作用。

1.3.3GC誘發(fā)CSC機(jī)制 GC可降低組織型纖溶酶原激活劑活性，增加纖溶酶原激活物抑制劑1和α2-纖維蛋白溶酶抑制劑復(fù)合物活性，最終導(dǎo)致血小板聚集。GC導(dǎo)致的脈絡(luò)膜血管微循環(huán)異常與CSC患者的熒光素眼底血管造影和吲哚菁綠眼底血管造影觀察結(jié)果基本一致[10]。吲哚菁綠眼底血管造影顯示，在CSC發(fā)病時(shí)脈絡(luò)膜出現(xiàn)微循環(huán)異常，63%～100%的CSC患眼存在血液充盈延遲，脈絡(luò)膜循環(huán)障礙繼發(fā)RPE的損害[11]。因此，從血液流變學(xué)角度分析，CSC與脈絡(luò)膜血管循環(huán)障礙有關(guān)，并伴有脈絡(luò)膜缺血和病變區(qū)滲漏。GC不僅影響脈絡(luò)膜微循環(huán)，還抑制膠原蛋白形成，影響B(tài)ruch膜對視網(wǎng)膜和大氣環(huán)流之間相互交換的部分調(diào)節(jié)作用以及延緩缺損Bruch膜的修復(fù)。

1.4妊娠與CSC的關(guān)系 CSC孕婦常病程短暫，可發(fā)生在整個(gè)妊娠階段，好發(fā)于妊娠晚期(妊娠的后3個(gè)月)，所有患者在接近妊娠結(jié)束時(shí)或分娩后最初數(shù)月漿液性脫離復(fù)位，再次妊娠時(shí)并非一定復(fù)發(fā)，非妊娠時(shí)間亦可復(fù)發(fā)，發(fā)病后視功能基本不受影響，其發(fā)病原因主要與妊娠的特殊體質(zhì)有關(guān)，包括血流動力學(xué)、生理上和心理上改變。即便正常妊娠的孕婦母血總皮質(zhì)醇水平在產(chǎn)前也會逐漸升高，加之孕婦心理焦慮與血清皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)[12]，研究妊娠對了解CSC發(fā)病機(jī)制將更有意義。Quillen等[13]認(rèn)為妊娠期間出現(xiàn)CSC視網(wǎng)膜下滲出液與使用皮質(zhì)類固醇有關(guān)。光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)有助于診斷或監(jiān)測孕婦在妊娠期間或分娩不久的CSC病情，對嬰兒無毒副作用，可以反映視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜下腔和RPE之間的聯(lián)系，在未來可用于深入研究妊娠期間視網(wǎng)膜病理性變化[14]。

2 發(fā)病機(jī)制模型

諸多因素導(dǎo)致血管收縮和毛細(xì)管阻塞，造成血管床減少，血流阻力和血黏度增加，致使健康血管床血流灌注不足和腔內(nèi)灌注壓力增加。腔內(nèi)壓力增加導(dǎo)致間質(zhì)內(nèi)血清和小分子滲漏，進(jìn)一步堵塞血管。最終，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管滲透性增高，滲出液通過缺損RPE滲漏進(jìn)入視網(wǎng)膜下腔，在解剖結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為RPE失代償和脫離，形成CSC。CSC相關(guān)的病理和生理變化假設(shè)發(fā)病機(jī)制模型如圖1[15]。脈絡(luò)膜血流變化可以用泊肅葉定律(ΔP=8 μLQ/πr4和RF=8 μL/πr4)解釋，血管床總半徑(r)稍減小即導(dǎo)致管腔內(nèi)壓力和阻力明顯增加，液體溢出，而血黏度的改變(μ)則同樣引起血流動力學(xué)變化[16-17]。脈絡(luò)膜毛細(xì)血管堵塞或灌注不足與毛細(xì)管滲透性增加并不矛盾，可能是相同血液流變學(xué)變化在不同時(shí)間的表現(xiàn)。

PAI-1:纖溶酶原激活物抑制物；tPA:組織型纖溶酶原激活物；RPE:色素上皮細(xì)胞

3 治療方法

目前很多CSC治療方案來自于對已發(fā)病機(jī)制的不同理解，鑒于精神壓力與腎上腺素活性之間的生理關(guān)系，美托洛爾(50 mg,每日2次)和普萘洛爾(40 mg,每日2次)等β受體阻滯劑治療CSC可以改善視力和癥狀[18-19]，但整個(gè)研究缺乏病例對照的支持。米非司酮是GC受體拮抗劑，能抑制GC誘導(dǎo)的外周血管收縮，患者服用(200 mg，每日1次)12周后視力改善[20]。阿司匹林能有效地降低纖溶酶原激活物抑制物水平，抑制血小板聚集，降低下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)應(yīng)激反應(yīng)，抑制血清皮質(zhì)類固醇和兒茶酚胺增加，患者口服阿司匹林后視力改善并保持穩(wěn)定[21]。玻璃體內(nèi)注射羥苯磺酸鈣可降低血液高黏滯性和血小板高活性作用,還能改善復(fù)發(fā)性CSC視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)[22]?；颊呤褂没钛鲂椭兴幹苿┮簿哂懈纳泼}絡(luò)膜循環(huán)障礙和促進(jìn)RPE功能恢復(fù)等作用，并且對抗精神壓力，提高免疫力，有利于CSC恢復(fù)[23]。

激光光凝通過激光的熱效應(yīng)凝固RPE滲漏點(diǎn)，使?jié)B漏的漿液和蛋白質(zhì)流回脈絡(luò)膜。激光光凝治療能加速恢復(fù)視力，但視力恢復(fù)的最終結(jié)果與未激光治療相近[24]，其遠(yuǎn)期治療效果仍存在眾多爭議。光動力療法治療慢性CSC患者有利于重構(gòu)血管床，使擴(kuò)張和充血的脈絡(luò)膜血管口徑恢復(fù)正常，重新平衡灌注血流壓力梯度，降低脈絡(luò)膜通透性，終止RPE滲漏。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子作為對抗措施可降低脈絡(luò)膜高滲透性，降低黃斑中心凹厚度和提高視力[25]。由于CSC發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性，Arevalo等[26]嘗試聯(lián)用光動力療法和抗血管內(nèi)皮生長因子(貝伐單抗2.5 mg或哌加他尼鈉0.3 mg)治療慢性CSC，結(jié)果表明，聯(lián)用方案共同作用能更有效地促進(jìn)CSC患者視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離復(fù)位和改善視力，合理聯(lián)用治療方案或許有益。有關(guān)對CSC治療方案的評價(jià)因患者納入和隨訪數(shù)量不足而臨床應(yīng)用受限，期望今后研究能增加對象數(shù)量和嚴(yán)謹(jǐn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)深入闡明發(fā)病機(jī)制和藥物療效。

4 結(jié) 語

絕大多數(shù)CSC患者在數(shù)月內(nèi)完全自愈，少數(shù)患者會發(fā)展成視力減退的慢性疾病。脈絡(luò)膜異常和RPE改變是CSC的基本病理生理改變。皮質(zhì)醇增多癥是CSC發(fā)病的高危因素，CSC患者與GC相關(guān)性研究以及孕婦發(fā)病機(jī)制的深入探索將有利于認(rèn)識CSC發(fā)病機(jī)制。CSC發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性導(dǎo)致基于單一機(jī)制的治療方法可能效果不佳。復(fù)發(fā)性和慢性CSC往往治療困難，并且有可能導(dǎo)致永久的視力喪失，但物理或藥物治療手段在一定程度上可以加速漿液性脫離恢復(fù)和改善視功能。如采用激光光凝、光動力療法和玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子等物理手段以及腎上腺素受體抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑等藥物手段進(jìn)行治療有一定效果?？紤]到各治療手段證據(jù)尚不充分以及CSC發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，應(yīng)針對患者病情個(gè)體化治療，必要時(shí)可聯(lián)合治療方案。

[1] Wang M,Munch IC,Hasler PW,etal.Central serous chorioretinopathy[J].Acta Ophthalmol,2008,86(2):126-145.

[2] Yannuzzi LA.Type-A behavior and central serous chorioretinopathy[J].Retina,1987,7(2):111-131.

[3] Conrad R,Bodeewes I,Schilling G，etal.Central serous chorioretinopathy and psychological stress[J].Ophthalmologe,2000,97(8):527-531.

[4] Haimovici R,Rumelt S,Melby J.Endocrine abnormalities in patients with central serous chorioretinopathy[J].Ophthalmology,2003,110(4):698-703.

[5] Sun J,Tan J,Wang Z,etal.Effect of catecholamine on central serous chorioretinopathy[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2003,23(3):313-316.

[6] Ezra N,Taban M,Behroozan D.Central serous chorioretinopathy associated with topical corticosteroids in a patient with psoriasis[J].J Drugs Dermatol,2011,10(8):918-921.

[7] Chaine G,Haouat M,Menard-Molcard C,etal.Central serous chorioretinopathy and systemic steroid therapy[J].J Fr Ophtalmol,2001,24(2):139-146.

[8] Khairallah M,Kahloun R,Tugal-Tutkun I.Central serous chorioretinopathy,corticosteroids,and uveitis[J].Ocul Immunol Inflamm,2012,20(2):76-85.

[9] Iannetti L,Spinucci G,Pesci FR,etal.Central serous chorioretinopathy as a presenting symptom of endogenous Cushing syndrome:a case report[J].Eur J Ophthalmol,2011,21(5):661-664.

[10] Khairallah M,Nouira F,Gharsallah R,etal.Central serous chorioretinopathy in a pregnant woman[J].J Fr Ophtalmol,1996,19(3):216-221.

[11] Prünte C,Flammer J.Choroidal capillary and venous congestion in central serous chorioretinopathy[J].Am J Ophthalmol,1996,121(1):26-34.

[12] 朱顯琴,李典群.孕婦心理變化與血清皮質(zhì)醇及性激素的關(guān)系[J].中國婦幼健康研究,2011,22(4):435-445.

[13] Quillen DA,Gass DM,Brod RD,etal.Central serous chorioretinopathy in women[J].Ophthalmology,1996,103(1):72-79.

[14] Song IS,Shin YU,Lee BR.Time-periodic characteristics in the morphology of idiopathic central serous chorioretinopathyevaluated by volume scan using spectral-domain optical coherence tomography[J].Am J Ophthalmol,2012,154(2):366-375.e4.

[15] Caccavale A,Romanazzi F,Imparato M,etal.Central serous chorioretinopathy:a pathogenetic model.Central serous chorioretinopathy:a pathogenetic model[J].Clin Ophthalmol,2011,5(20):239-243.

[16] Williamson TH,Harris A.Ocular blood flow measurement[J].Br J Ophthalmol,1994,78(12):939-945.

[17] Flower RW,von Kerczek C,Zhu L,etal.Theoretical investigation of the role of choriocapillaris blood flow in treatment of subfoveal choroidal neovascularization associated with age-related macular degeneration[J].Am J Ophthalmol,2001,132(1):85-93.

[18] Avci R,Deutman AF.Treatment of central serous choroidopathy with the beta receptor blocker metoprolol(preliminary results)[J].Klin Monbl Augenheilkd,1993,202(3):199-205.

[19] Tatham A,Macfarlane A.The use of propranolol to treat central serous chorioretinopathy:an evaluation by serial OCT[J].J Ocul Pharmacol Ther,2006,22(2):145-149.

[20] Nielsen JS,Jampol LM.Oral mifepristone for chronic central serous chorioretinopathy[J].Retina,2011,31(9):1928-1936.

[21] Caccavale A,Imparato M,Romanazzi F,etal.A new strategy of treatmentwith low-dosageacetyl salicylicacid in patientsaffectedby centralserous chorioretinopathy[J].Med Hypotheses,2009,73(3):435-437.

[22] Cuevas P,Outeirio LA,Azanza C,etal.Short-term efficacy of intravitreal dobesilate in central serous chorioretinopathy[J].Eur J Med Res,2012.

[23] 陸人杰,唐風(fēng)雷,江一,等.苦碟子注射液對初診為中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的療效與安全性[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2012,28(3):167-170.

[24] Yap EY,Robertson DM.The long-term outcome of central serous chorioretinopathy[J].Arch Ophthalmol,1996,114(6):689-692.

[25] Lee ST,Adelman RA.The treatment of recurrent central serous chorioretinopathy with intravitreal bevacizumab[J].J Ocul Pharmacol Ther,2011,27(6):611-614.

[26] Arevalo JF,Espinoza JV.Single-session combined photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy for chronic central serous chorioretinopathy:a pilot study at 12-month follow-up[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2011,249(8):1159-1166.