共聚維酮對(duì)干壓法制備的桂葛顆粒中葛根素溶出速率的影響

談 震， 鄭立發(fā)， 鄧 瑾

(1.江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院藥劑科， 江蘇 南京 210024; 2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院， 江蘇 南京 210009)

桂葛顆粒原方出自于《傷寒論》，主要由葛根、桂枝、芍藥、炙甘草等六味中藥組成，具有解肌發(fā)表、升津舒經(jīng)功效，用于治療外感風(fēng)寒、頭痛發(fā)熱。為了減少桂葛顆粒的服用量，減少輔料用量，將桂葛顆粒提取液噴霧干燥粉采用干壓法制粒。由于桂葛顆粒中的主要藥效成分葛根素難溶于水，所以實(shí)驗(yàn)研究了共聚維酮對(duì)桂葛顆粒中葛根素溶出速率和顆粒成型的影響。

1 材料

LC-10AT型高效液相色譜儀、SPD-10A紫外檢測(cè)器(日本島津公司)；FA-2004型電子天平(上海精密儀器廠)；LGJ干法制粒機(jī)(寧波市江東華中機(jī)械廠)； FT-2000脆碎度測(cè)定儀(天津矽新科技有限公司)；RCZ-5A智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)藥檢儀器廠)。

葛根素對(duì)照品(批號(hào)110752-200511，供含量測(cè)定用)由中國(guó)食品藥品檢定研究院提供；甲醇為色譜純。桂葛顆粒噴霧干燥粉由本實(shí)驗(yàn)室自制。共聚維酮(plasdone S-630)由上海昌為醫(yī)藥輔料科技有限公司提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 干壓法制備桂葛顆粒與質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

2.1.1 制備方法 設(shè)置干壓法制粒工藝參數(shù)(滾輪壓力1.5 MPa、滾輪頻率為10 Hz)，將桂葛顆粒噴霧干燥粉分別與不同量的共聚維酮混合均勻，加入到干法制粒機(jī)中壓成藥片，經(jīng)粉碎機(jī)粉碎成小顆粒后，整粒，完畢，取出顆粒備用。

2.1.2 顆粒得率測(cè)定[1-2]取上述顆粒30 g，精密稱質(zhì)量，置規(guī)定的24～60目藥篩中，保持水平狀態(tài)過(guò)篩，左右往返，邊篩動(dòng)邊輕叩3 min，精密稱定質(zhì)量，計(jì)算24～60目顆粒得率。結(jié)果見(jiàn)表1。

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表1 桂葛顆粒成型性評(píng)價(jià)結(jié)果

2.1.3 顆粒脆碎度測(cè)定[3]取顆粒適量，過(guò)24目和45目藥篩，然后稱取24～45目顆粒約10 g，精密稱定質(zhì)量，置于脆碎度測(cè)定儀中，外加約200顆平均直徑為4 mm的玻璃珠，旋轉(zhuǎn)時(shí)間10 min，轉(zhuǎn)速25 r/min。旋轉(zhuǎn)完畢后，移出玻璃珠，過(guò)45目篩，稱量剩余顆粒的質(zhì)量，計(jì)算脆碎度。結(jié)果見(jiàn)表1。

(2)

2.1.4 顆粒外觀評(píng)價(jià) 通過(guò)觀察，將顆粒粒形好、粒度均勻定為10分，顆粒粒形差、粒度分散定位1分，對(duì)所得顆粒的外觀進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可知，隨著共聚維酮用量的增加，顆粒得率增加，脆碎度降低，顆粒外觀改善。其中共聚維酮用量為噴霧干燥粉的10%時(shí)，顆粒的成型性最佳。

2.2 葛根素測(cè)定方法[4]

2.2.1 色譜條件 Agilent ZORBAX SB-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)；流動(dòng)相為甲醇-0.1%磷酸的水(32∶68)；檢測(cè)波長(zhǎng)250 nm；體積流量1.0 mL/min；柱溫30 ℃；理論塔板數(shù)按葛根素峰計(jì)算不低2 500。

2.2.2 線性關(guān)系考察 精密稱取以五氧化二磷為干燥劑，減壓干燥24 h的葛根素對(duì)照品適量，加甲醇制成每1 mL含0.16 mg的溶液，作為對(duì)照品貯備溶液。精密量取貯備液適量，加甲醇稀釋至質(zhì)量濃度為160.0、80.0、40.0、20.0、10.0、5.0 μg/mL的溶液，按上述色譜條件分別進(jìn)樣20 μL，測(cè)定峰面積，以質(zhì)量濃度(μg/mL)為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為：Y=4.265X-257.41，結(jié)果表明葛根素在質(zhì)量濃度160.0～5.0 μg/mL范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

2.2.3 精密度試驗(yàn) 取“2.2.2”項(xiàng)下配制40.0 μg/mL的溶液，進(jìn)樣20 μL，重復(fù)進(jìn)樣6次，測(cè)定葛根素峰面積的RSD為0.22%。

2.2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取本品樣品，照溶出度測(cè)定項(xiàng)下方法制備供試品溶液，分別于0、2、4、8、12 h取樣，按上述色譜條件分別進(jìn)樣20 μL，測(cè)定葛根素峰面積，所得供試品峰面積的RSD為0.87%。結(jié)果表明，供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.5 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取本品樣品6份，照溶出度測(cè)定項(xiàng)下方法，測(cè)定60 min的葛根素溶出度，6份樣品的溶出度RSD為1.85%。

2.2.6 加樣回收率試驗(yàn) 取本品不含葛根的陰性顆粒6份，分別加入不同量的葛根素對(duì)照品，照溶出測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定, 計(jì)算回收率, 結(jié)果平均回收率為98.9%，RSD為0.92%。

2.3 溶出度的測(cè)定 取干壓法制備的桂葛顆粒各5 g，精密稱定，照溶出度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC)第二法[5]，以脫氣的蒸餾水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，分別在5、10、20、30、45、60 min取樣5 mL(同時(shí)補(bǔ)加同溫度等量溶出介質(zhì))，以0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液20 μL進(jìn)行HPLC測(cè)定, 測(cè)定結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度, 并換算成累積溶出百分率, 以橫坐標(biāo)為時(shí)間(t), 縱坐標(biāo)為累積溶出百分率(%) 作圖。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 共聚維酮用量對(duì)桂葛顆粒中葛根素溶出度的影響(n=6)

由圖1可以看出，加入共聚維酮后，桂葛顆粒中葛根素各時(shí)間點(diǎn)溶出速率和溶出度顯著提高。并且隨著共聚維酮的用量增加，葛根素的溶出速率呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)。對(duì)t50(藥物溶出50%所需時(shí)間)、td(藥物溶出63.2%所需時(shí)間)、m(溶出曲線斜率)三個(gè)溶出度參數(shù)進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明三者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，當(dāng)共聚維酮用量為噴霧干燥粉的10%時(shí)，溶出速率最快，10 min溶出即可達(dá)90%，因此從工業(yè)化生產(chǎn)角度和經(jīng)濟(jì)角度考慮，共聚維酮用量不需要超過(guò)10%。見(jiàn)表2。

表2 共聚維酮用量對(duì)溶出參數(shù)的影響

3 討論

濕法制粒工序復(fù)雜，生產(chǎn)周期長(zhǎng)[6-7]；干壓法制粒的優(yōu)點(diǎn)是工藝過(guò)程簡(jiǎn)單和輔料用量少[8]，可以最大限度減少物料與水和熱的接觸，提高制劑的穩(wěn)定性，縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本[9-10]。本實(shí)驗(yàn)中采用干壓法制備桂葛顆粒，前期實(shí)驗(yàn)對(duì)干壓法制粒工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)選，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)滾輪壓力1.5 MPa、滾輪頻率10 Hz時(shí)，桂葛顆粒的成型性好。

共聚維酮為水溶性有機(jī)高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)與醋酸乙烯酯(VA)的線性共聚物，由于共聚維酮分子是PVP和VA的共聚結(jié)構(gòu)，因此它兼具了PVP和VA的性質(zhì)。共聚維酮保留了PVP良好的水溶性和黏結(jié)性，又比PVP具有相對(duì)低得多的吸水性和更為寬廣的溶解性能、更好的塑性和更強(qiáng)的表面活性[11]。桂葛顆粒中的主要藥效成分葛根素難溶于水，選用共聚維酮作為輔料，既可以改善顆粒的成型性，又可以促進(jìn)葛根素的溶出。從實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以看出，共聚維酮用量為10%時(shí)，葛根素溶出速率最快，顆粒的成型性最好。由于桂葛顆粒只有10%的輔料應(yīng)用空間，本實(shí)驗(yàn)沒(méi)有進(jìn)一步研究共聚維酮用量高于10%時(shí)，對(duì)溶出速率和成型性的影響。

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