子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

韋妙成

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院婦科，廣西 南寧 530023）

·綜述·

子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

韋妙成

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院婦科，廣西 南寧 530023）

子宮內(nèi)膜異位癥（EM）是雌激素依賴的婦科常見病和多發(fā)病，現(xiàn)有治療手段效果欠佳，復(fù)發(fā)率高。近年來大量學(xué)者不斷進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床的深入研究，目前，EM的發(fā)病機(jī)制存在多種學(xué)說，從不同的方面對疾病的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)行了闡述，但一直有較多爭議。本文對EM的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為探索更完善的治療方法提供新思路。

子宮內(nèi)膜異位癥；發(fā)病機(jī)制；進(jìn)展

子宮內(nèi)膜異位癥是腺體、間質(zhì)等具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織，出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜(子宮內(nèi)膜)以外的其他部位而引起的一種婦科常見病。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者中生育多、生育早者較生育少、生育晚的女性少[1]，育齡婦女中的發(fā)病率為5%～15%[2]，其中50%的患者合并不孕[3]，不孕率為非子宮內(nèi)膜異位癥患者人群的20倍[4]。子宮內(nèi)膜異位癥主要臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性加重的痛經(jīng)、盆腔廣泛的粘連及不孕，雖然屬于良性病變，但具有惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和種植能力，嚴(yán)重影響婦女的健康和生活質(zhì)量。目前，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制尚存在爭議，提出了多種學(xué)說，主要包括：子宮內(nèi)膜種植學(xué)說、在位內(nèi)膜學(xué)說、體腔上皮化生學(xué)說、干細(xì)胞學(xué)說、遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說等。本文對子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下：

1 子宮內(nèi)膜種植學(xué)說

國外學(xué)者Sampson于1921年首先提出“子宮內(nèi)膜種植學(xué)說”，主要觀點(diǎn)為子宮內(nèi)膜細(xì)胞(子宮內(nèi)膜腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞)在女性經(jīng)期時(shí)隨逆流的經(jīng)血經(jīng)輸卵管進(jìn)入腹腔，在卵巢、盆腔等處腹膜進(jìn)行種植、生長、蔓延，造成子宮內(nèi)膜異位癥，隨著月經(jīng)周期反復(fù)出血，逐漸形成內(nèi)膜異位囊腫。但近年來有流行病學(xué)調(diào)查顯示，80%～90%的育齡婦女中存在經(jīng)血逆流，但只有10%～15%發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥[5]，因此，僅由子宮內(nèi)膜種植學(xué)說并不能完美地解釋所有的子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。這一學(xué)說提出后，經(jīng)過不斷完善，目前認(rèn)為播散途徑除經(jīng)血逆流種植外還包括淋巴及血管播散、直接蔓延、醫(yī)源性種植等，并逐漸由此衍生出“淋巴及靜脈播散學(xué)說”。Hirotaka等將體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，給予雌激素刺激，形成了較為典型的異位病灶，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為子宮內(nèi)膜種植學(xué)說提供了有力證據(jù)[6]。但異位內(nèi)膜細(xì)胞和正常內(nèi)膜細(xì)胞在基因表達(dá)、生物學(xué)特性等方面存在明顯差異，且目前已發(fā)現(xiàn)多例男性子宮內(nèi)膜異位癥病例，因此也有部分學(xué)者對這一學(xué)說提出了質(zhì)疑，認(rèn)為異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞可能不完全來自正常子宮內(nèi)膜。

2 在位內(nèi)膜學(xué)說

隨著對子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的不斷探索，近年來提出了異位病灶形成的三部曲—粘附、侵襲、血管形成，即“3A”(Attachment-Aggression-Angiogensis)發(fā)病模式。內(nèi)膜細(xì)胞首先粘附于盆腔腹膜或其他臟器表面，進(jìn)而突破表面介質(zhì)在局部形成異位病灶，而血管形成則是病灶形成后繼續(xù)生長的必要條件。因此，具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織能否在子宮腔以外進(jìn)行粘附、侵襲、生長，在位內(nèi)膜是決定因素。國內(nèi)郎景和教授[7-8]通過研究、分析病灶處在位子宮內(nèi)膜與正常子宮內(nèi)膜之間在基因表達(dá)、生物學(xué)特性等方面的差異，提出了“在位內(nèi)膜學(xué)說”。在位內(nèi)膜的特殊性主要表現(xiàn)在：①從基因?qū)用鎭砜矗壳耙颜业蕉鄠€(gè)差異片段和差異基因；②從組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)來看，在位內(nèi)膜胞質(zhì)中細(xì)胞器、微絨毛功能活躍,分泌細(xì)胞增加，易于在位內(nèi)膜遷徙、侵襲、種植和血管增生；③在位內(nèi)膜對雌激素的刺激更加敏感。目前普遍認(rèn)為，“在位內(nèi)膜學(xué)說”是對“子宮內(nèi)膜種植學(xué)說”的重大補(bǔ)充。

3 體腔上皮化生學(xué)說

有人認(rèn)為，部分體腔上皮來源組織(生發(fā)上皮、盆腔腹膜等)仍具有高度化生潛能，異位病灶的形成是由于上述組織長期受到免疫因素、炎癥因素誘導(dǎo)變?yōu)閮?nèi)膜組織，由此形成了“體腔上皮化生學(xué)說”。目前尚無實(shí)驗(yàn)證實(shí)已分化的腹膜等組織存在進(jìn)一步分化的能力，因此這一學(xué)說目前爭議較大，但有研究報(bào)道，在子宮內(nèi)膜異位癥患者卵巢異位病灶中，發(fā)現(xiàn)了由卵巢表面上皮化生形成的內(nèi)膜樣腺上皮，同時(shí)存在卵巢間質(zhì)轉(zhuǎn)變成的病灶間質(zhì)[9]。

4 干細(xì)胞學(xué)說

骨髓、種植內(nèi)膜碎片、部分種植部位組織中都可能含有具有多向分化潛能的干細(xì)胞，這些細(xì)胞具有很強(qiáng)的可塑性和橫向分化潛能。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病與這類干細(xì)胞有關(guān)，并提出了“干細(xì)胞學(xué)說”，認(rèn)為干細(xì)胞可以視為“種子”，逆流經(jīng)血、病灶局部微環(huán)境、高雌激素全身環(huán)境可以看作“土壤”，當(dāng)“種子”與“土壤”同時(shí)存在時(shí)，則具備了發(fā)病的條件[10-11]。近年來諸多相關(guān)研究成果為“干細(xì)胞學(xué)說”提供了有力證據(jù)：①患者腹腔液干細(xì)胞因子含量顯著增加，對組織細(xì)胞生長發(fā)育和增殖有刺激作用[12]；②病灶間質(zhì)中部分細(xì)胞CD34(髓干/祖細(xì)胞的標(biāo)志物)表達(dá)陽性，考慮骨髓來源干細(xì)胞對病灶細(xì)胞具有一定的調(diào)控作用；③病灶細(xì)胞存在類似于干細(xì)胞的單克隆性；④骨髓干細(xì)胞也可以參與雌鼠的子宮內(nèi)膜的修復(fù)生長。因此，有學(xué)者推測，干細(xì)胞可能分化形成了病灶組織，其更新與分化參與了病灶的維持和發(fā)展。

5 免疫學(xué)說

有學(xué)者的研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥是一種免疫性疾病，免疫系統(tǒng)異常是隨經(jīng)血逆流的子宮內(nèi)膜在病灶部位種植、生長的前提條件[13-14]。隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，子宮內(nèi)膜異位癥的免疫學(xué)研究日益深入，部分學(xué)者提出了EM發(fā)病的“免疫學(xué)說”。免疫學(xué)說認(rèn)為，免疫因素(局部炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng))與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展、內(nèi)膜損害的起始和維持有著廣泛的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)病灶組織存在免疫功能紊亂，主要表現(xiàn)在：①細(xì)胞免疫異常[15]，Tc淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、活性下降，自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用明顯降低，巨噬細(xì)胞的吞噬能力下降、活性增強(qiáng)；②體液免疫異常[16]，即B淋巴細(xì)胞數(shù)量增加、明顯活躍，患者體液中IgG和補(bǔ)體含量增加；③患者腹腔液中細(xì)胞因子、生長因子和血管生成因子水平顯著升高。細(xì)胞免疫功能下降使機(jī)體對異位子宮內(nèi)膜的免疫監(jiān)視、識別和破壞等免疫應(yīng)答能力下降，難以有效阻止其種植、生長[17]。體液免疫異常導(dǎo)致產(chǎn)生自身抗體，并引起某些補(bǔ)體成分的沉積，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂[18]，有學(xué)者提出子宮內(nèi)膜異位癥屬于自身免疫性疾病。局部細(xì)胞因子、生長因子和血管生成因子增多可刺激內(nèi)膜細(xì)胞或組織的生長，有利于局部血管形成[19]。然而，免疫因素與子宮內(nèi)膜異位癥的因果關(guān)系目前尚不明確，因此“免疫學(xué)說”目前還存在較大爭議。

6 遺傳學(xué)說

1953 年，Gardiner首先提出子宮內(nèi)膜異位癥具有家族遺傳傾向。Sampson等學(xué)者于1980年開始從遺傳基因角度對子宮內(nèi)膜異位癥的遺傳性進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)患者一級親屬發(fā)病率明顯高于人群發(fā)病率。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有家族史的患者痛經(jīng)嚴(yán)重程度相對較高，同一家族患者發(fā)病年齡趨于一致，具有一定的家族聚集性，這些研究結(jié)果也對子宮內(nèi)膜異位癥的“遺傳學(xué)說”提供了有力佐證。隨著生物遺傳學(xué)和基因芯片技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者逐漸開始從基因?qū)用嫜芯縀M的遺傳學(xué)特性，其中較為著名的是Treloar等[20]首次開展了大范圍定位子宮內(nèi)膜異位癥致病基因的研究，發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)基因位點(diǎn)主要包括10q26和20p13，此外2、6、7、8、12、14、15和17號染色體也屬于較集中的位點(diǎn)。此外，對異位內(nèi)膜細(xì)胞基因的研究也取得了很大進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜細(xì)胞存在染色體非整倍體改變[21]、染色體片段丟失[22]、染色體雜和性丟失[23]和DNA錯(cuò)配修復(fù)體系缺陷[24]，以及凋亡基因[25]、抑癌基因[26]、芳香化酶基因的異常表達(dá)[27]。子宮內(nèi)膜異位癥是由多個(gè)基因位點(diǎn)與多種因素相互作用所致[28]，遺傳學(xué)特性復(fù)雜。

總之，綜合目前各種機(jī)制，EM發(fā)病主要是在特定的全身環(huán)境和局部微環(huán)境下，隨經(jīng)血逆流的有活性的在位內(nèi)膜或干細(xì)胞到達(dá)病灶部位后，由于免疫狀況異常，不僅不能及時(shí)將其清除，分泌的各種因子反而促進(jìn)血管生成以及在位內(nèi)膜的分化、生長、增殖，進(jìn)而形成病灶。雖然子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制目前存在多種學(xué)說，但各種學(xué)說相互之間并不是孤立的。在EM的發(fā)病機(jī)制中，遺傳性狀的改變是發(fā)病根源，在位內(nèi)膜的特性是決定因素，免疫系統(tǒng)的異常是前提條件,經(jīng)血逆流是各種潛在因素最終引起發(fā)病的橋梁，而體腔上皮化生學(xué)說和干細(xì)胞學(xué)說則是對發(fā)病機(jī)制的修飾和補(bǔ)充。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.07.0389

2013-10-11)

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