從不同觀察指標綜述針灸治療失眠癥的基礎(chǔ)研究進展

羅本華

失眠癥是最常見且嚴重影響人們身心健康的疾病，針灸是失眠癥治療常用和有效的方法，近年針灸在臨床心理量表評分、動物宏觀神經(jīng)行為學(xué)效應(yīng)及微觀神經(jīng)遞質(zhì)、睡眠因子等機理方面均取得較多進展，本文就此做一簡述。

1 失眠癥心理量表評分情況及針灸治療作用

1.1 失眠癥心理量表評分情況

失眠癥以失眠為主癥，大多還伴有焦慮抑郁癥狀，并嚴重影響失眠的療效。潘集陽等［1］證實原發(fā)性失眠癥患者的狀態(tài)焦慮和特質(zhì)焦慮水平、焦慮和抑郁程度均明顯高于睡眠正常者，且同時存在有不同程度的焦慮抑郁癥狀和習(xí)慣性焦慮特質(zhì)較高。季閩春等［2］以焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自評量表(Self-rating depression scale，SDS)及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQⅠ)評分表明，失眠患者多數(shù)存在焦慮、抑郁情緒，且焦慮與抑郁合并存在者占69.2%。李巖等［3］證實原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠在睡眠質(zhì)量、焦慮、抑郁情緒量表評分的嚴重程度并無差異，且失眠程度與焦慮抑郁情緒均呈正相關(guān)，失眠患者的睡眠質(zhì)量越差，焦慮抑郁情緒越嚴重;但繼發(fā)性失眠焦慮情緒及焦慮抑郁情緒共存的發(fā)生率高于原發(fā)性失眠。王筱君等［4］發(fā)現(xiàn)失眠伴焦慮抑郁癥患者失眠與焦慮的相關(guān)度為62.2%，失眠與抑郁的相關(guān)度為59.7%，焦慮與抑郁的相關(guān)度為63.3%，失眠與焦慮抑郁呈正相關(guān);提示對失眠患者，不可忽視焦慮抑郁癥狀及其治療。

1.2 針灸對失眠癥的焦慮、抑郁因素有改善作用

針灸是失眠癥治療的有效療法，對失眠的焦慮、抑郁因素也有改善作用。曹偉群等［5］發(fā)現(xiàn)針刺百會、神門、四神聰、三陰交、申脈、照海等穴對失眠癥患者抑郁(漢密爾頓抑郁量表評分)和焦慮(PSQⅠ指數(shù))均有較好療效，明顯優(yōu)于口服安定治療。何婷等［6］取百會、腦戶、腦空主穴，配雙足三里、內(nèi)關(guān)、神門、三陰交、太沖等穴，針刺干預(yù)失眠伴焦慮抑郁狀態(tài)患者，并與舒樂安定對照;結(jié)果治療前后針刺組PSQⅠ、SDS 和SAS 均顯著降低，藥物組PSQⅠ和SAS 評分也顯著降低，而治療后針刺組SDS 評分顯著低于藥物組;提示針刺對失眠及伴有焦慮抑郁狀態(tài)均有較好療效。阮經(jīng)文等［7］52 例失眠癥患者據(jù)焦慮抑郁評分程度分輕度/輕度以下、中度及重度3組，取四神聰、安眠穴、睡眠區(qū)、神門、內(nèi)關(guān)、太溪、三陰交、照海、申脈等穴針刺干預(yù)，結(jié)果輕中度組PSQⅠ總睡眠質(zhì)量積分均明顯優(yōu)于重度組，輕度組總睡眠質(zhì)量優(yōu)于中度組;提示失眠患者焦慮抑郁程度是影響針灸治療失眠癥療效的重要因素。王英名等［8］證明電針合谷、太沖、百會、印堂等穴對肝郁化火型失眠癥具有較好療效，不僅對睡眠質(zhì)量評分較好，而且對其所引起的抑郁、焦慮、緊張等相關(guān)癥狀及生存質(zhì)量均有顯著改善作用。張紫君等［9］發(fā)現(xiàn)腹針療法對心腎不交型失眠患者睡眠質(zhì)量及癥狀均有一定改善作用;與口服舒樂安定對照，腹針療法近期療效無差異，但遠期療效有顯著性優(yōu)勢。羅文政等［10］以PSQⅠ、SDS 和Asberg 氏抗抑郁劑副反應(yīng)量表(Rating Scale for Side Effects，SERS)療效評定，發(fā)現(xiàn)解郁調(diào)神針刺法(百會、印堂、雙神門、合谷、太沖)治療肝郁化火型“不寐”伴有抑郁障礙患者在睡眠質(zhì)量和日間功能評定上要優(yōu)于曲唑酮，副作用小于曲唑酮;證明針刺有一定的鎮(zhèn)靜催眠和抗抑郁作用，適用伴抑郁障礙的失眠癥。劉群霞等［11］證實針刺百會印堂人中四神聰配合烏靈膠囊口服對伴有抑郁狀態(tài)失眠癥在臨床療效、SDS 評分、PSQⅠ積分及不良反應(yīng)量表評分上均優(yōu)于僅服烏靈膠囊組。陳紅等［12］證明壯醫(yī)刺血療法對失眠癥在臨床療效、治療前后PSQⅠ積分上均優(yōu)于中藥或西藥療法。李黃形［13］證實銀杏葉粗提浸膏神闕穴敷貼對老年性失眠的PSQⅠ睡眠質(zhì)量的睡眠率和睡眠率百分數(shù)療效優(yōu)于口服舒樂安定，提示其改善睡眠質(zhì)量作用。施明［14］證明中藥香袋神闕穴敷貼對輕中度失眠癥SPⅠEGEL 量表治療前后積分療效確切，尤適用肝郁氣阻、肝氣偏旺和肝郁化火型失眠。

可見，不僅繼發(fā)性失眠，而且原發(fā)性失眠均有肯定的SAS、SDS 及PSQⅠ等心理量表的異常，這是失眠癥的臨床基礎(chǔ)，針刺對失眠癥臨床研究應(yīng)該將其作為一個基本方面，并作為臨床研究評定因素之一;然而目前多種針灸療法臨床研究將其納入的不足，且應(yīng)用明確作用機制的西藥對照研究不足，注重心理量表評分與臨床療效相關(guān)性的研究不多。

2 針灸對失眠癥神經(jīng)行為學(xué)的影響

失眠癥多因某些長期的精神因素引起腦功能活動過度緊張，導(dǎo)致精神活動能力的減弱，既易于興奮又易于疲勞，又常與焦慮抑郁互為因果;故成功的失眠動物模型顯示宏觀神經(jīng)行為學(xué)的異常。

程少冰等［15］曠場實驗證明，針刺申脈、照海、神門、四神聰穴能顯著改善睡眠剝奪大鼠的精神狀態(tài)，增強其認知能力和反應(yīng)能力，在水平得分、垂直得分呈下降趨勢，大鼠中央格停留時間呈上升趨勢;其中垂直得分和中央格停留時間改善優(yōu)于腹腔注射安定對照組。最后，放射免疫法顯示血漿白細胞介素(interleukin，ⅠL)-1β，ⅠL-2，ⅠL-6 和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 含量升高，反應(yīng)睡眠剝奪大鼠認知行為學(xué)改變的機制。王海棠等［16］蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、九盒迷宮實驗、圖片再認實驗量表自評方法證明，原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠患者的空間工作記憶功能均有損害，抑郁因素(SDS)和失眠因素(PSQⅠ)均對其有貢獻，但抑郁的影響更大;繼發(fā)性失眠患者再認記憶有負荷依賴性受損，二者均有感知記憶受損。韓岳珊等［17］電項針項部風(fēng)池、供血(頸4 夾脊)等穴對學(xué)習(xí)記憶障礙的失眠模型大鼠有恢復(fù)學(xué)習(xí)記憶能力，其機制顯著增加與學(xué)習(xí)記憶機制相關(guān)的膽囊收縮素8 (cholecystokinin，CCK8)陽性表達;實驗也顯示5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、5-羥基吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid，5-HⅠAA)含量增加，NE 含量降低，說明電項針的促眠機制。劉改蓮等［18］證實中藥穴位敷貼能夠改善失眠大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，具有鎮(zhèn)靜催眠作用，并優(yōu)于傳統(tǒng)中藥藥貼;其機制與調(diào)節(jié)下丘腦5-HT、5-HⅠAA、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(Norepinephrine，NA)、ⅠL-lβ 等相關(guān)。胡曉輝等［19］證實對氯苯丙氨酸(para-chlorophenylalanine，PCPA)失眠大鼠模型在不同行為學(xué)檢測方法中行為學(xué)變化趨勢基本一致，而失眠模型大鼠中縫背核(DRN)galanin 神經(jīng)元變化與PCPA失眠病理發(fā)生、神經(jīng)行為學(xué)變化相關(guān)的。

可以看出，宏觀神經(jīng)行為學(xué)異常應(yīng)是失眠動物模型的成功標志，而多種針灸療法的實驗研究缺少或忽視該方面的研究，且缺少多種神經(jīng)行為學(xué)檢測方法的相互參考資料，這是今后研究應(yīng)該注重的方面，否則，缺乏動物宏觀行為學(xué)基礎(chǔ)的實驗微觀指標檢測將很難讓人信服地對應(yīng)著解釋人類失眠的機制。

3 針灸對失眠癥中樞神經(jīng)遞質(zhì)的影響

腦內(nèi)存在睡眠和覺醒二大調(diào)節(jié)系統(tǒng)。覺醒促進系統(tǒng)包括腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、藍斑、中腦、中縫背核、基底前腦等結(jié)構(gòu)，與NE、DA、5-HT、乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、組胺、Orexin 能神經(jīng)元及分泌的遞質(zhì)相關(guān)。睡眠促進系統(tǒng)包括下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)、大腦皮層、視前區(qū)及丘腦等結(jié)構(gòu)的GABA 能神經(jīng)元及相關(guān)遞質(zhì)。也有研究發(fā)現(xiàn)海馬在睡眠一覺醒的調(diào)節(jié)中起重要作用，其中，海馬中NA 經(jīng)由β 腎上腺素受體介導(dǎo)促進慢波睡眠(SWS)的效應(yīng)，海馬中ACh 經(jīng)由M 膽堿受體介導(dǎo)抑制SWS，促進覺醒(W)的作用［20］。

3.1 針灸對失眠癥中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響

3.1.1 不同針法的作用影響 胡金鳳等［21］證實針刺“五臟俞穴調(diào)五臟神”能明顯升高PCPA 失眠大鼠下丘腦內(nèi)5-HT、5-HTAA 含量的作用。董建萍等［22］證實頭部透穴方法(神庭透前神聰、左頭臨泣透左神聰、右頭臨泣透右神聰、后神聰透強間)對失眠癥在臨床有效率、PSQⅠ中睡眠質(zhì)量、入睡時間及總積分有顯著的提高，也顯著提高血漿5-HT 含量，均優(yōu)于常規(guī)針刺組(百會、印堂、四神聰、內(nèi)關(guān))。王慧等［23］采用高效液相-電化學(xué)法(HPLC-ED)檢測，證實針刺神門和命門穴能通過調(diào)節(jié)中縫背核組織中5-HT 和5-HⅠAA 含量從而起到調(diào)節(jié)睡眠的作用。王慧等［24］證實(HPLC-ED 法)腦干組織中的5-HT 可能參與了失眠過程，針刺百會、神門穴能通過調(diào)節(jié)失眠大鼠腦干組織中的5-HT 含量從而起到調(diào)節(jié)睡眠的作用。張欣等［25］證實頭針叢刺法、針刺背俞穴法、針刺蹺脈穴法和針刺經(jīng)外奇穴法均對失眠有較好的臨床療效，均能有效改善失眠大鼠模型腦內(nèi)睡眠中樞抑制性/興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，從而調(diào)節(jié)動物失眠;療效均以頭針叢刺法最好。宋云暉等［26］發(fā)現(xiàn)針刺四神聰穴能延長睡眠時間和改善大鼠睡眠結(jié)構(gòu)的作用;證明可能機理是使PCPA 失眠大鼠中縫背核(NRD)降低的5-HT 含量升高，腦橋藍斑核(LC)中升高的NE 含量降低。徐擁建等［27］采用熒光分光光度分析和酶聯(lián)免疫吸附法方法，發(fā)現(xiàn)不同間隔時間電針雙神門三陰交穴對PCPA 失眠大鼠模型有較好的治療作用;間隔6 小時、12 小時電針組升高5-HT、5-HⅠAA 和ⅠL-lβ，降低DA、NE 作用好于間隔24 小時電針組，可顯著提高療效;提示臨床以間隔12 小時電針重復(fù)治療失眠較好。任莉等［28］以百會、神道、心俞，三陰交、神門及申脈、照海三組穴電針干預(yù)，證實電針治療可恢復(fù)PCPA 所致失眠大鼠的睡眠-覺醒周期，顯示鎮(zhèn)靜催眠作用;并均有升高5-HT、5-HⅠAA，降低DA、NE 遞質(zhì)以及升高ⅠLlβ、TNF-α、ⅠL-6 細胞因子的作用，提示經(jīng)多靶性綜合作用改善睡眠;且以三陰交、神門穴組最好。余軍等［29］證實針刺神聰穴對失眠小鼠有促眠、縮短睡眠潛伏期、延長睡眠時間等作用，其機理可能是使PCPA 失眠大鼠中縫背核(NRD)降低的5-HT 含量升高、腦橋藍斑核(LC)中升高的NE 含量明顯降低及增強大鼠NRD 的5-HT1A受體表達、減弱5-HT2A受體表達。

3.1.2 艾灸的作用影響 宋媛等［30］取百會、神道、心俞為1 組，三陰交、神門為2 組，申脈、照海為3組，均采用麥粒灸方法干預(yù)，證實三組麥粒灸均能提高PCPA 失眠大鼠下丘腦5-HT、5-HⅠAA 含量，降低NE、DA 含量，因此改善睡眠;2 組療效優(yōu)于1 組，說明三陰交神門麥粒灸治療失眠癥最佳。林資閔等［31］證明不同壯數(shù)麥粒灸均能延長失眠大鼠睡眠持續(xù)時間，恢復(fù)使PCPA 失眠大鼠的睡眠一覺醒周期，顯示鎮(zhèn)靜催眠作用;機理是良性調(diào)節(jié)腦內(nèi)Glu、GABA 遞質(zhì)含量，降低下丘腦一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的含量，抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成起作用，且以麥粒灸灸3 壯對失眠療效最佳。

3.1.3 其他針灸方法的作用影響 周鵬等［32］證明激光穴位照射可能是通過升高失眠大鼠下丘腦5-HT、5-HⅠAA，降低DA、NE 來達到治療失眠的目的。

3.2 針灸對失眠癥中樞氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)為主的影響

李紹旦等［33］發(fā)現(xiàn)46 例亞健康失眠者PSQⅠ總分均≥7 分，主要為7 ～16 分;腦電超慢漲落圖分析顯示GABA、谷氨酸(glutamate，Glu)、5-HT、ACh、NE及DA 的水平都顯著性地低于參考值;反映失眠程度的PSQⅠ總分與GABA、Glu 遞質(zhì)水平間均具有線性相關(guān)性;說明亞健康失眠者腦內(nèi)主要神經(jīng)遞質(zhì)明顯降低，GABA 和Glu 活動異常與失眠程度密切關(guān)系。蘭妮等［34］用熒光分光光度計和離子色譜儀分析，證明電針神門、三陰交穴對失眠大鼠有鎮(zhèn)靜催眠作用，發(fā)現(xiàn)升高PCPA 失眠大鼠下丘腦內(nèi)5-HT、5-HⅠAA、降低NE 的效應(yīng)持續(xù)12 小時以上，降低Glu、升高GABA 的效應(yīng)維持6 小時以上，提示電針治療失眠間隔宜6 ～12 小時。白妍［35］證實電針太陽印堂穴可恢復(fù)PCPA 失眠大鼠的睡眠-覺醒周期，增加慢波睡眠;并同時調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT、5-HⅠAA、NE、GABA 遞質(zhì)含量、GABAA 受體活性及ⅠL-1、TNF 免疫細胞因子的多靶性綜合作用，提示電針調(diào)節(jié)睡眠是通過神經(jīng)—免疫網(wǎng)絡(luò)的良性調(diào)整作用實現(xiàn)的。鄒艷群［36］應(yīng)用RT-PCR 和WB 方法，發(fā)現(xiàn)PCPA 失眠大鼠腦干GAT-1 表達下調(diào)，可能參與失眠后機體的保護性機制。劉祖麗等［37］采用不同強度電針百會、足三里、三陰交穴干預(yù)均可增加失眠大鼠下丘腦GABA 及受體GABRA1mRNA 的表達，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，但2V 電針刺激效果優(yōu)于1V 電針刺激。邵丹等［38］采用酶聯(lián)免疫吸附法等法，證實針刺五臟俞(雙側(cè)肺俞、心俞、脾俞、腎俞)調(diào)五臟神針法可明顯增加PCPA 所致失眠大鼠下丘腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)GABA 及GABAA 的含量，增加深慢波睡眠量，從而治療失眠癥。

3.3 針灸對失眠癥ACh、NO、CCK8 等中樞神經(jīng)遞質(zhì)及遞質(zhì)平衡機制的影響

李裕和等［39］發(fā)現(xiàn)從百會沿督脈方向皮下針刺療法能夠降低運動性失眠大鼠大腦內(nèi)升高的NO 及GLU 水平，說明其治療運動性失眠的機理。吳北峰等［40］證實電項針具有抑制睡眠剝奪對大鼠腦干神經(jīng)細胞的損害;提高腦干網(wǎng)狀組織內(nèi)5-HT、5-HⅠAA的含量，降低NE 的含量，恢復(fù)5-HT 通路與NE 通路間的平衡和制約，從而恢復(fù)正常的睡眠一覺醒節(jié)律;升高大鼠腦干網(wǎng)狀組織內(nèi)CCK8 的含量，降低NO、SOD 的含量，恢復(fù)CCK8 與NO 通路之間的平衡，從而減輕睡眠剝奪大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少神經(jīng)毒性等作用，以及增強GABA 抑制作用，達到治療失眠的功用。

綜上，針灸調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)方面，在干預(yù)方法上，以針刺方法研究較多，化膿灸、溫和灸等灸法、民族針灸方法等研究的較少;在神經(jīng)遞質(zhì)上，以5-HT、Glu、GABA 研究較多和較深，而ACh、組胺、Orexin、NE、DA 等研究較少;在神經(jīng)元等物質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)方面，以腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中縫背核、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、丘腦、下丘腦等研究較多，而大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、海馬、腦橋-中腦、基底前腦等研究較少、欠細致具體或缺如;在下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制方面，較少有涉及。

4 針灸對失眠癥睡眠因子的影響

目前發(fā)現(xiàn)多種內(nèi)源性睡眠促進物質(zhì)，最重要的是PGD2、腺苷、白細胞介素1(ⅠL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)等。PGD2 是最強效的內(nèi)源性睡眠促進物質(zhì)，誘導(dǎo)生理性睡眠，呈晝夜節(jié)律性波動，參與非快動眼(NREM)和快動眼(NREM)睡眠調(diào)節(jié)。

王慧等［41］采取腦電圖(EEG)記錄，發(fā)現(xiàn)ⅠL-1β參與針刺中髎穴所致的大腦皮層抑制性效應(yīng)。曲衛(wèi)敏等［42］證實腺苷是調(diào)節(jié)睡眠的內(nèi)穩(wěn)態(tài)因子之一，腺苷A1R 和A2AR 受體亞型與誘導(dǎo)睡眠相關(guān)。激活A(yù)1R 可抑制促覺醒神經(jīng)元誘導(dǎo)睡眠，也可抑制促眠神經(jīng)元導(dǎo)致覺醒，但存在腦區(qū)依賴性;A2AR 介導(dǎo)PGD2 的促眠作用，A2AR 激動劑具有最強的促眠效應(yīng)，拮抗劑有阻斷A2AR 引起覺醒，在睡眠覺醒調(diào)節(jié)中起重要角色。馬張慶等［43］發(fā)現(xiàn)前列腺素DP 受體(DPR)在介導(dǎo)前列腺素D2 誘導(dǎo)的睡眠中起著關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用，缺乏DPR 將導(dǎo)致小鼠呈現(xiàn)低強度片段化的NREM 睡眠和高警戒狀態(tài)的REM 睡眠。代娟等［44］發(fā)現(xiàn)與健康退休人員比較，老年抑郁癥患者血漿褪黑素水平無差異，而老年抑郁癥患者中睡眠障礙組血漿褪黑素水平有顯著性下降，睡眠障礙中的早醒組血漿褪黑素水平顯著性降低;提示老年抑郁癥患者有睡眠障礙時血漿褪黑素水平明顯下降，其睡眠節(jié)律紊亂的嚴重程度與血漿褪黑素水平呈負相關(guān)。胡靜等［45］發(fā)現(xiàn)補益氣血中藥貼神闕穴方法對心脾兩虛失眠癥癥狀改善、療效提高與提高褪黑素含量相一致?？梢钥闯觯樉恼{(diào)節(jié)睡眠物質(zhì)研究以PGD2、白介素、褪黑素研究較多，而其他因子研究較少，而且下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制極少有研究。

綜上所述，針灸治療失眠癥方法豐富多彩而且有效，具有臨床基礎(chǔ)的心理量表評分、動物宏觀的神經(jīng)行為學(xué)和睡眠機制的神經(jīng)遞質(zhì)、睡眠因子等指標多方面依據(jù)。但尚存在多方面不足:民族針灸療法研究較少;一些針灸方法不重視臨床心理量表和動物神經(jīng)行為學(xué)宏觀效應(yīng)研究;多注重5-HT、Glu、GABA 神經(jīng)遞質(zhì)研究，而忽視ACh、組胺、Orexin、NE、DA 等研究;多重視腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中縫背核、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、丘腦、下丘腦等物質(zhì)基礎(chǔ)研究，而忽視大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、海馬、基底前腦等神經(jīng)元研究;多注重PGD2、白介素、褪黑素研究，而對其他睡眠因子研究較少;對神經(jīng)遞質(zhì)、細胞睡眠因子等下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究極少和不深入。尤其，基本基于失眠相關(guān)性指標研究，而對失眠機理方面特異生物標志物、特異性指標等極少有探研，或相關(guān)的蛋白指標的表達、轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平研究較少，這些均是今后研究值得注意的。

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