三陰性乳腺癌的分子靶向治療進展

楊小平，楊 哲，崔 潔，胡云峰，馮 蓓，楊衛(wèi)衛(wèi)

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科一病區(qū)，陜西 延安 716000；2.寶雞市中心醫(yī)院放療科，陜西 寶雞 721008)

三陰性乳腺癌的分子靶向治療進展

楊小平1，楊 哲2，崔 潔1，胡云峰1，馮 蓓1，楊衛(wèi)衛(wèi)1

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科一病區(qū)，陜西 延安 716000；2.寶雞市中心醫(yī)院放療科，陜西 寶雞 721008)

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體-2(HER-2)均為陰性的一類乳腺癌，其相對于其他類型乳腺癌惡性程度高、進展快、侵襲性強，更易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前國內(nèi)外對其治療沒有推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床上主要是給予其輔助化療。目前，分子靶向治療作為一種新的治療方式得到了應(yīng)用和認(rèn)可。本文主要就TNBC的分子靶向治療現(xiàn)狀及進展做一綜述。

乳腺癌；三陰性；分子靶向治療

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌的一種特殊類型，其因缺乏內(nèi)分泌治療及HER-2受體陽性的靶向治療指征，術(shù)后輔助化療是其主要治療手段，故預(yù)后較差，死亡率高，約為雌激素受體陽性患者的兩倍[1]?，F(xiàn)就TNBC的臨床病理特點及靶向治療進展等綜述如下：

1 流行病學(xué)

乳腺癌是威脅婦女健康的嚴(yán)重的疾病之一，我國女性乳腺癌的死亡率持續(xù)上升。TNBC是具有獨特的生物學(xué)行為及病理特征的一種乳腺癌亞型，其占所有乳腺癌總數(shù)的15%～20%[2]。Dent等[3]有研究顯示，TNBC的平均發(fā)病年齡小于非三陰性乳腺癌(53歲＜57.7歲)，其更易發(fā)生于初潮及足月懷孕年齡小、哺乳期短、絕經(jīng)前、高體重、初診分期晚、有家族遺傳史的婦女中[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，TNBC中肥胖女性占49.6%，非TNBC中肥胖者則占35.8%(P=0.009 8)，表明肥胖女性更易患TNBC[5]。TNBC的發(fā)病率還與種族差異相關(guān)。Carey等[6]報道，與絕經(jīng)后的美籍黑人婦女(14%)和任何年齡的非美籍黑人婦女(16%)相比，絕經(jīng)前的美籍黑人婦女TNBC發(fā)病率達(dá)39%。

2 臨床病理特征

根據(jù)基因表達(dá)譜將乳腺癌分為：luminal-A型、luminal-B型、HER-2過表達(dá)型、basal-like型和normal-like型。三陰乳腺癌通常表達(dá)表皮生長因子受體(EGFR)、CK5/6、CK14和CK17，低表達(dá)細(xì)胞周期蛋白D1，高表達(dá)Ki67和細(xì)胞周期蛋白E，并且50%以上TNBC具有p53基因突變。而基底樣乳腺癌(BLBC)基底標(biāo)記物(CK5/6和CK14)的表達(dá)陽性。盡管TNBC和基底細(xì)胞樣型乳腺癌病理特征極為相似，兩個術(shù)語也經(jīng)常被互換，但并非所有的TNBC都屬于BLBC，他們的關(guān)系是部分交叉但又不完全重疊的[7]。有研究表明，幾乎90%的TNBC為浸潤性導(dǎo)管癌，且多含有高組織學(xué)分級、腫瘤體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后因素[8]。與NTNBC相比，TNBC生物侵襲性較高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早，且傾向于肺、腦、肝臟為主的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移[9]，預(yù)后也較差。

3 分子生物學(xué)標(biāo)記

TNBC目前研究比較熱的生物學(xué)標(biāo)記主要有p53基因、BRCA1、PTPN12、Ki67等。其中，p53基因、BRCA1及PTPN12均為抑癌基因，它們的缺失或突變將會使其失去對細(xì)胞凋亡及DNA的損傷修復(fù)功能，由抑癌基因變?yōu)榘┗颍辜?xì)胞異常增殖，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。Simone等[10]報道p53在TNBC中的陽性率為54.7%，有研究也表明TNBC中p53過表達(dá)跟疾病的預(yù)后密切相關(guān)[11]。BRCA1位于人類第17號染色體上，而80%～90%的BRCA1相關(guān)性乳腺癌為TNBC，其已經(jīng)成為TNBC治療的靶點之一[12]。PTPN12為近年來新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，在多種TNBC細(xì)胞系中存在功能缺失性基因突變[13]，在60%的臨床TNBC病理切片中，PTPN12蛋白表達(dá)非常低。Ki67是在增殖細(xì)胞中表達(dá)的一種核抗原，是目前較為成熟的腫瘤增殖率指標(biāo)之一。研究表明，相對于其他組織類型，導(dǎo)管三陰性乳腺癌Ki67陽性表達(dá)率更高，而且，其表達(dá)與年齡、腫瘤的大小、組織學(xué)分級相關(guān)[14]。也有研究顯示，Ki67還可作為分子靶向治療的靶點[15]。

4 分子靶向治療

4.1 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑 有60%的基底細(xì)胞樣TNBC表達(dá)EGFR。因此，三陰乳腺癌亞組被認(rèn)為是臨床評估EGFR靶向藥物的理想背景。在一項102例Ⅳ期TNBC患者的Ⅱ期隨機研究中，西妥昔單抗單藥治療獲得了6%的總反應(yīng)率(ORR)，在疾病進展中加入卡鉑后ORR提高到16%[16]。在一項Ⅱ期隨機BALI-1研究中，173例接受第一或第二線治療的TNBC患者被隨機分配到單純順鉑組或西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療組。ORR(10%vs 20%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而卻觀察到無進展生存期(PFS)的顯著延長(順鉑單藥1.5個月vs順鉑-西妥昔單抗3.7個月，P=0.03)[17]。在USOR-04-070研究中，關(guān)于在伊立替康聯(lián)合卡鉑方案中增加西妥昔單抗治療72例TNBC患者影響的亞組分析調(diào)查顯示，西妥昔單抗的加入使ORR從30%增加至49%[18]。然而，反應(yīng)率的提高與生存期并沒有什么相關(guān)性(伊立替康聯(lián)合卡鉑中位PFS為5.1個月，伊立替康聯(lián)合卡鉑加西妥昔單抗為4.7個月)，反而，西妥昔單抗的聯(lián)合大幅增加了3/4級腹瀉的發(fā)生率。TKI藥物吉非替尼作為單藥或聯(lián)合化療時能產(chǎn)生一定的臨床效果。在一項乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中，41例未接受過化療或激素治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組采用多西他賽聯(lián)合吉非替尼聯(lián)合治療有(無)序貫吉非替尼單藥治療。在療效分析中，總體緩解數(shù)為22例，緩解率(RR)為54%(CI，45%～75%)，其中，5例獲得完全緩解(CR)，17例獲得部分緩解(PR)，6例(14%)獲得疾病穩(wěn)定(SD)，13例(32%)疾病進展。治療相關(guān)性除了與ER有統(tǒng)計學(xué)意義以外，與其他各參數(shù)沒有顯著關(guān)系。毒副作用方面，除了有3例對多西他賽過敏外，整體對治療耐受良好[19]。

4.2 血管生成抑制劑 已經(jīng)檢測出，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在TNBC中高表達(dá)，VEGF抑制劑貝伐珠單抗已被研究用于TNBC患者。與單純化療相比，作為HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案，貝伐珠單抗聯(lián)合化療(無論是紫杉醇或多西紫杉醇)的組合可以獲得更顯著的PFS率。一項關(guān)于TNBC亞組分析的回顧性研究E2100顯示，貝伐單抗和紫杉醇的聯(lián)合應(yīng)用增加了一倍的中位PFS(10.6 vs 5.3個月，單獨與紫杉醇藥物聯(lián)合；風(fēng)險比0.49，95%CI為 0.31～0.70)[20]。后續(xù)的AVADO研究證實了類似的PFS，在TNBC和NTNBC中，多西紫杉醇-貝伐單抗組獲益均超過多西他賽-安慰劑組[21]。亦有大型隨機試驗也證實了貝伐單抗在TNBC患者中的療效。試驗中，所有患者均接受EC方案序貫多西他賽治療?；颊唠S機接受貝伐珠單抗或沒有額外的治療。對于EC治療無效的被隨機分配到紫杉醇組(有或無依維莫司)。在663例TNBC患者中，無貝伐單抗組病理完全緩解(pCR)率27.9%，化療聯(lián)合貝伐單抗組中的pCR率為39.3%(P=0.003)[22]。然而，貝伐單抗并非對所有的TNBC患者有效，研究表明，其對轉(zhuǎn)移性TNBC效果更明顯。

4.3 PARP抑制劑 PARP酶通過堿基切除修復(fù)機制介導(dǎo)修復(fù)斷裂的單鏈DNA。PARP酶的缺失會導(dǎo)致正常情況下應(yīng)該通過同源重組被修復(fù)的斷裂單鏈的損害進行累積。由于同源重組途徑在BRCA相關(guān)乳腺癌中缺失，PARP抑制劑在這些癌癥中造可造成“合成殺傷力”。TNBC與BRCA相關(guān)性乳腺癌在臨床病理方面有相似之處，因而PRAP抑制劑成為了TNBC可行的治療方法。PARP抑制劑聯(lián)合鉑類藥物方案似乎在TNBC治療上特別有效。在123例TNBC患者關(guān)鍵的Ⅱ期隨機研究中，與單純化療相比，添加了PARP抑制劑Iniparib的吉西他濱+卡鉑組顯著增加中位總生存期(OS)(12.3 vs 7.7個月，P=0.01)，中位PFS(5.9 vs 3.6個月，P=0.01)和ORR(52%vs 32%，P= 0.02)[23]。但是，一項519例患者(57%一線，43%＞一線)的驗證性Ⅲ期臨床試驗顯示，接受Iniparib聯(lián)合吉西他濱-卡鉑方案的TNBC患者與單純接受化療的患者相比PFS只有輕微改善(5.1 vs 4.1個月，P=0.027)和OS無改善(11.8 vs 11.1個月，P=0.284)[24]。

4.4 其他

4.4.1 雄激素受體 AR是類固醇核受體家族成員之一，AR通路作為BC的一個發(fā)病途徑已得到證明，TNBC的一個亞組的發(fā)病也已被證實是由AR途徑驅(qū)動的。有報道稱，AR陽性表達(dá)的TNBC具有良好的預(yù)后[12]。最近的一項研究表明，與那些只有局部病變的TNBC相比，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的TNBC與AR的低表達(dá)顯著相關(guān)；而且，在AR表達(dá)陽性的TNBC中，Ki67與AR的表達(dá)水平呈明顯的負(fù)相關(guān)[25]。由此看來，對于AR陽性的TNBC進行抗雄激素療法有必要進一步的研究。

4.4.2 FGFR 在TNBC一個子集的預(yù)臨床模型中，成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)已經(jīng)顯示出其作為新靶點的前景。9%的TNBC表達(dá)有FGFR1的擴增[26]，而FGFR2在TNBC中的表達(dá)比例更少，占2%～4%。FGFR抑制劑可以誘導(dǎo)擴增的FGFR2陽性TNBC細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡，部分則通過抑制PI3K-AKT信號通路[27]。FGFR抑制劑治療BC，包括TNBC的臨床試驗正在進行中。

4.4.3 Src Src是輔助調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和運動的酪氨酸激酶，其在乳腺癌中過度表達(dá)與腫瘤侵襲性增加和腫瘤進展相關(guān)。在臨床預(yù)試驗中，BLBC對Src抑制劑達(dá)沙替尼表現(xiàn)出高度的敏感性。盡管臨床預(yù)實驗結(jié)果令人歡欣鼓舞，而臨床試驗卻令人大失所望。單藥達(dá)沙替尼對于非選擇的轉(zhuǎn)移性TNBC患者的Ⅱ期研究顯示ORR僅為4.7%[28]。然而，TNBC患者中可能存在一個小的亞組，其對達(dá)沙替尼是敏感的。

4.4.4 HSP90抑制劑 HSP90是許多信號激酶的分子伴侶，抑制HSP90可能導(dǎo)致許多重要的信號分子降解。有越來越多的研究表明，一些TNBC亞組對HSP抑制劑的治療有所反應(yīng)[29]?？诜﨟SP90抑制劑(Ganetespib)在治療HER2+乳腺癌和TNBC的療效在一項正在進行的臨床試驗(NCT01677455)中測試并且已經(jīng)有一些令人鼓舞的初步報告。

5 展望

TNBC是一種具有其自身生物學(xué)特性的乳腺癌類型，目前臨床多僅對其進行常的規(guī)化學(xué)藥物治療。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新靶點的發(fā)現(xiàn)及更多靶向藥物的研究，使TNBC的治療有了新的曙光。然而，要想進一步改善TNBC患者的預(yù)后、延長其生存期，還需要我們繼續(xù)探索，尋找更多、更特異的靶點。

[1]Nofech-Mozes S,Trudeau M,Kahn HK,et al.Patterns of recurrence in the basal and non-basal subtypes of triple-negative breast cancers [J].Breast Cancer Research and Treatment,2009,118(1):131-137.

[2]Ismail-Khan R,Bui MM.A review of triple-negative breast cancer [J].Cancer Control,2010,17(3):173-176.

[3]Dent R,Trudeau M,Pritchard KI,et al.Triple negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res,2007,13(15):4429-4434.

[4] Boyle P.Triple-negative breast cancer:epidemiological considerations and recommendations[J].Ann Oncol,2012,23(6):7-12.

[5]Vona-Davis L,Rose DP,Hazard H,et al.Triple-negative breast cancer and obesity in a rural Appalachian population[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2008,17(12):3319-3324.

[6]Carey LA,Perou CM,Livasy CA,et al.Race,breast cancer subtypes,and survival in the Carolina Breast Cancer Study[J].JAMA, 2006,295(21):2492-2502.

[7]Santana-Davila R,Perez EA.Treatment options for patients with triple negative breast cancer[J].J Hematol Oncol,2010,3:42.

[8]Montagna E,Maisonneuve P,Rotmensz N,et al.Heterogeneity of triple-negative breast cancer:histologic subtyping to inform the outcome[J].Clin Breast Cancer,2013,13(1):31-39.

[9]Penault-Llorca F,Viale G.Pathological and molecular diagnosis of triple-negative breast cancer:a clinical perspective[J].Ann Oncol, 2012,23(6):19-22.

[10]Simone D,Megan S,Stephen R,et al.p53 expression in triple negative breast carcinomas:evidence of age-related and racial differences[J].Journal of Cancer Therapy,2012,3:649-654.

[11]Lee DS,Kim SH,Suh YJ,et al.Clinical implication of p53 overexpression in breast cancer patients younger than 50 years with a triple-negative subtype who undergo a modified radical mastectomy [J].Jpn J Clin Oncol,2011,41(7):854-866.

[12]Rakha EA,ElSayed ME,Green AR,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1):25-32.

[13]Albeck JG,Brugge JS.Uncovering a tumor suppressor for triple-negative breast cancer[J].Cell,2011,144(5):638-640.

[14]Munzone E,Botteri E.Prognostic value of Ki-67 labeling index in patients with node-negative,triple-negative breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2012,134(1):277-282.

[15]Rahmanzadeh R,Rai P,Celli JP,et al.Ki-67 as a molecular target for therapy in an in vitro three-dimensional model for ovarian cancer[J].Cancer Res,2010,70(22):9234-9242.

[16]Carey LA,Rugo HS,Marcom PK,et al.TBCRC 001:randomized phase II study of cetuximab in combination with carboplatin in stage IV triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2012,30:2615-2623.

[17]Baselga J,Gomez P,Awada A,et al.The addition of cetuximab to cisplatin increases overall response rates(ORR)and progression-free survival(PFS)in metastatic triple-negative breast cancer: results of a randomized PhaseⅡ study(BALI-1)[J].Ann Oncol, 2010,21(suppl 8):96-121.

[18]O'Shaughnessy J,Weckstein D,Vukelja S,et al.Preliminary results of a randomized phaseⅡ study of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic breast cancer [J].Breast Cancer Res Treat,2007,106:S32.

[19]Ciardiello F,Troiani T,Caputo F,et al.PhaseⅡ study of gefitinib in combination with docetaxel as first-line therapy in metastatic breast cancer[J].Br J Cancer,2006,94(11):1604-1609.

[20]Miller K,Wang M,Gralow J,et al.Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer[J].N Engl J Med, 2007,357:2666-2676.

[21]Miles DW,Chan A,Dirix LY,et al.Bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of HER-2-negative,metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2010, 28:3239-3247.

[22]Gvon Minckwitz,Eidtmann H,Rezai M,et al.Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer[J].The New England Journal of Medicine,2012,366(4):299-309.

[23]O'Shaughnessy J,Osborne C,Pippen JE,et al.Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer[J].N Engl J Med,2011,364:205-214.

[24]O'Shaughnessy J,Schwartzberg LS,Danso MA,et al.A randomized phaseⅢ study of iniparib(BSI-201)in combination with gemcitabine/carboplatin(G/C)in metastatic triple-negative breast cancer(TNBC)[EB/OL].[2013-08-24].http://meetinglibrary.asco.org/ content/78038-78102.

[25]Peng Y.Potential prognostic tumor biomarkers in triplenegative breast carcinoma.Beijing da xue xue bao[J].Journal of Peking University(Health Sci),2012,44:666-672.

[26]Cancer Genome Atlas Network.Comprehensive molecular portraits of human breast tumours[J].Nature,2012,490(7418):61-70.

[27]Turner N,Lambros MB,Horlings HM,et al.Integrative molecular profiling of triple negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets[J].Oncogene,2010,29:2013-2023.

[28]Finn RS,Bengala C,Ibrahim N,et al.Dasatinib as a single agent in triple-negative breast cancer:results of an open-label phase 2 study [J].Clin Cancer Res,2011,17:6905-6913.

[29]Proia DA,Zhang C,Sequeira M,et al.Preclinical activity profile and therapeutic efficacy of the Hsp90 inhibitor ganetespib in triple-negative breast cancer[J].Clin Cancer Res,2014,20(2):413-424.

Progress of molecular targeted therapy for triple negative breast cancer.

YANG Xiao-ping1,YANG Zhe2,CUI Jie1,HU Yun-feng1,FENG Bei1,YANG Wei-wei1.

1.Ward Dne,the Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an 716000, Shaanxi,CHINA;2.Department of Radiootherapy,the Central Hospital of Baoji City,Baoji 721008,Shaanxi,CHINA

Triple negative breast cancer(TNBC)is a type of breast cancer,which is defined by the lack of estrogen receptor(ER),progesterone receptor(PR)and human epidermal growth factor receptor 2(HER2)expression.It has high degree of malignancy,fast progression,highly invasive,and is more likely to relapse and metastasis.There are not standard treatment options of triple negative cancer at home and abroad so far.Clinically,it is mainly to be given adjuvant chemotherapy.At present,as a new therapeutic approach,molecular targeted therapy has been applied and recognized.This review focuses on the status and progress of TNBC molecular targeted therapy.

Breast neoplasms;Triple negative;Molecular targeted therapy

R737.9

A

1003—6350（2014）24—3675—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.24.1430

2014-06-12)

楊衛(wèi)衛(wèi)。E-mail：yww368@126.com