2型糖尿病與惡性腫瘤的相關(guān)性研究

張紅國 韓世超 龐海艷 胡新磊

·綜述與講座·

2型糖尿病與惡性腫瘤的相關(guān)性研究

張紅國 韓世超 龐海艷 胡新磊

糖尿病，2型；惡性腫瘤；相關(guān)性

最年，全球糖尿病患者數(shù)以驚人的速度在迅速增長，糖尿病目前已經(jīng)成為嚴重影響人類身心健康的主要公共衛(wèi)生問題。最近的流行病學調(diào)查顯示，國內(nèi)20歲以上人群的糖尿病患病率達到9.7%[1],按照這個推算,現(xiàn)在全國糖尿病患者總?cè)藬?shù)是9 240多萬，而糖尿病前期更是達到1.5億，其中90%以上為2型糖尿病。糖尿病又會引發(fā)一系列的與之相關(guān)的眾多健康問題。國內(nèi)外大量流行病學研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中惡性腫瘤的患病率明顯增加，并且大量實驗室研究在發(fā)病機制方面也進一步證實了兩者之間的關(guān)系[1-4]。目前對于大多數(shù)的惡性腫瘤，人類還沒有很好的治療辦法，所以對于惡性腫瘤的預防就顯得尤為重要。因此如果能夠在2型糖尿病患者中盡早的發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的存在，使惡性腫瘤得到較早的診斷和治療，并且能夠合理地制定2型糖尿病的治療目標，預防其向惡性腫瘤發(fā)展，就可以極大地節(jié)省醫(yī)療成本，減輕人民群眾的經(jīng)濟和心理負擔。目前，大量的研究著眼于2型糖尿病與惡性腫瘤的關(guān)系，而關(guān)于如何在2型糖尿病患者中預防與控制惡性腫瘤發(fā)生方面的研究還不是很多。本研究在研究兩者關(guān)系的基礎上，通過對2型糖尿病以及惡性腫瘤患者的病例資料統(tǒng)計分析，進一步探討2型糖尿病合并惡性腫瘤患者的臨床特點，從而指導2型糖尿病的治療，并且盡早發(fā)現(xiàn)隱藏在2型糖尿病后的惡性腫瘤，避免漏診和誤診。

1 2型糖尿病與惡性腫瘤的關(guān)系

1.1 2型糖尿病提高惡性腫瘤的發(fā)病率 近年來，很多研究均證實2型糖尿病與一些惡性腫瘤發(fā)病的危險性相關(guān)聯(lián)，糖尿病患者的惡性腫瘤發(fā)生率明顯增加，最常見的腫瘤為消化道腫瘤如結(jié)腸癌、直腸癌、肝、胰、胃、膽管等癌，另外乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌及腎癌，都與糖尿病有一定的相關(guān)性。其他腫瘤還包括黑色素瘤和血液系統(tǒng)腫瘤[2]。

結(jié)直腸癌和糖尿病有著多種共同的危險因素，也有證據(jù)表明糖尿病是結(jié)直腸癌的獨立危險因素[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者患結(jié)直腸癌的危險度是非糖尿病患者的1.72倍，結(jié)直腸癌組有糖尿病家族史者的比例顯著高于對照組[4]。Giovannucci[5](2001年)對糖尿病患者和無糖尿病患者(包括健康人和其他患者)進行了13年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病患者患結(jié)腸癌的危險性增加，而女性糖尿病患者則無明顯增加。美國梅奧醫(yī)學中心的Limburg等[6]分析了1970～1994 年的2 型糖尿病和直至1999 年的結(jié)直腸癌發(fā)病率，2 型糖尿病與結(jié)直腸癌發(fā)病率的相關(guān)性只有在男性中有顯著性意義(SIR 1.67)。目前對于糖尿病與胰腺癌的關(guān)系存在2種觀點。一種觀點認為，糖尿病患者胰腺癌的發(fā)病率較無糖尿病患者明顯增加，糖尿病可能是胰腺癌的危險因素之一。另外一種觀點認為，糖尿病可能是胰腺癌的首發(fā)癥狀，是胰腺癌所引起的后果之一。有研究顯示，對于病程小于2年的糖尿病患者，患胰腺癌的風險更大，隨著病程增加，危險性逐漸下降，但下降幅度不大，至大于5年后下降明顯，提示“新糖尿病”患者患胰腺癌的可能性更大[7]。在一項關(guān)于肺癌與糖尿病的相關(guān)性的研究中，243例60歲以上肺癌患者中已經(jīng)確診2型糖尿病的患者32例，患病率達到13.1%，明顯高于全國糖尿病標準化患病率[8]。一項基于中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫及Medline數(shù)據(jù)庫，檢索1989年1月到2010年2月國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于糖尿病與肝癌關(guān)系的隊列研究的28例文獻的Meta分析，得出的結(jié)論是：糖尿病與肝癌的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)，可能是原發(fā)性肝癌的危險因素之一[9]。另外關(guān)于糖尿病與胃癌、乳腺癌、鼻咽癌等惡性腫瘤之間的關(guān)系也有相關(guān)報道，均提示患有糖尿病的人群的惡性腫瘤的發(fā)病率要高于一般人群。

1.2 2型糖尿病影響惡性腫瘤的治療與預后 糖尿病人群的惡性腫瘤患病率較高，且腫瘤分期較晚，治療效果較差，預后不良[10]。對于很多惡性腫瘤患者的治療，糖尿病對其的影響已經(jīng)越來越不可忽略。來自美國的一項大樣本的研究顯示，60歲以上合并有糖尿病的乳腺癌患者預后更差，并與腫瘤的分級更高和分期更晚相關(guān)[11]。上海地區(qū)的一項研究顯示，2型糖尿病是乳腺癌患者復發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨立預后危險因素[12]。國內(nèi)一項回顧性研究顯示，并發(fā)2DM的胃癌患者中肥胖的發(fā)生率較高，術(shù)后并發(fā)癥和病死率較高，可影響術(shù)后近期的結(jié)局[13]。一項基于2004年至2005年全國第三次死因調(diào)查和2002年全國營養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)的研究顯示，胰腺癌病死率與糖尿病的患病水平存在明顯的相關(guān)性，糖尿病患病率越高，當?shù)匾认侔┑牟∷缆试礁?，糖尿病患病率每升?%，胰腺癌病死率升高19%，年齡調(diào)整后升高3%[14]。荷蘭艾恩德霍芬癌癥登記結(jié)果說明，調(diào)整后的糖尿病患者的所有癌癥病死率增加(HR為1．44)，其中直腸癌HR為1．48、乳腺癌HR為1．54、子宮癌HR為1．43、卵巢癌HR為1．31、非霍奇金淋巴瘤HR為1．44。

2 2型糖尿病導致惡性腫瘤發(fā)生的機制

近年來的大量研究顯示，2型糖尿病與癌癥之間有著明確的聯(lián)系。2型糖尿病會導致惡性腫瘤發(fā)病率的提高，很多文獻從糖尿病本身以及糖尿病治療兩方面研究了其導致惡性腫瘤發(fā)病率升高的機制。

2.1 糖尿病本身的影響

2.1.1 胰島素抵抗(高胰島素血癥、胰島素樣生長因子)：胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機制的主要環(huán)節(jié)，它直接或間接導致高胰島素血癥[12]。Goodwin等[15]以乳腺癌為例，闡述了胰島素抵抗與癌癥的關(guān)系。隨著胰島素水平的升高，乳腺癌的相對風險明顯增加，最高胰島素水平一組要比最低值的一組的乳腺癌相對風險增加3倍。有動物實驗證明，在STZ糖尿病大鼠，胰島素類似物引起乳腺瘤樣生長。細胞培養(yǎng)液證實，胰島素促進了培養(yǎng)液中乳腺癌細胞的有絲分裂[16]。研究發(fā)現(xiàn)，血漿C肽水平升高會增加子宮內(nèi)膜癌的風險，而IGFBP-3(胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白)水平與子宮內(nèi)膜癌的患病率呈負相關(guān)，IGF-1，IGFBP-2,IGFBP-3與子宮內(nèi)膜癌風險無關(guān)[17]。一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)，血漿C肽水平與結(jié)直腸癌風險呈正相關(guān)，IGFBP-1,IGFBP-2，IGFBP-3水平與結(jié)直腸癌風險呈負相關(guān)，結(jié)直腸癌風險與IGF-1有一定的正相關(guān)性但差異無統(tǒng)計學意義[18]。高胰島素和肥胖可以增加胰島素樣生長因子水平，因此檢測血漿C肽,IGF-1和IGFBP的水平對預測糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生有重大意義。

2.1.2 高血糖：對于腫瘤細胞來說，葡萄糖是惟一的能量來源，長期高血糖可作為營養(yǎng)基促進腫瘤細胞的生長。糖尿病患者發(fā)生惡性腫瘤，可能與長期高血糖對正常器官的慢性刺激有關(guān)[2]。Warburg假說即癌癥能量驅(qū)動說認為：許多癌癥對于糖酵解供給能量的依賴，造成對葡萄糖的高需求。因此，未控制的高血糖可能有利于腫瘤增殖。在T1DM動物模型，腫瘤生長受抑制，由此認為至少在缺乏胰島素的條件下，高血糖并不促進腫瘤生長。高血糖可能僅是作為高胰島素血癥的始動因素。因此，合理治療糖尿病有利于控制腫瘤的生長。

2.1.3 其他因素：研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的免疫功能受損，免疫監(jiān)視作用減弱，有些發(fā)生惡變轉(zhuǎn)化的細胞可能逃避宿主的免疫監(jiān)視而繼續(xù)存活，增生，誘發(fā)惡性腫瘤[2]。美國糖尿病歇會和癌癥協(xié)會2010年聯(lián)合發(fā)布的一份報告顯示，糖尿病和(或)相關(guān)的肥胖可能通過其他途徑，促進惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如脂肪組織產(chǎn)生的游離脂肪酸、IL-6、單核細胞趨化蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑、脂聯(lián)素、瘦素和INF-α等，可能在腫瘤的惡性轉(zhuǎn)變或進展中發(fā)揮病因?qū)W作用[19]。在某些實驗性癌癥動物模型，當動物攝食過多時，癌癥快速惡化；嚴格限制熱卡攝入，則癌癥進展緩慢。而控制不佳的2型糖尿病患者，多飲多食，而且攝入體內(nèi)的食物不能及時轉(zhuǎn)化儲存，因此可能造成熱卡總量的過度。

2.2 降糖藥物對于惡性腫瘤的影響

2.2.1 降低癌癥危險性的藥物：加拿大麥吉爾大學和美國賓夕法尼亞大學研究人員發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以改善免疫系統(tǒng)T2細胞效能,并由此改善癌癥治療和抗病毒疫苗的效能[20]。一項大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，以單用磺脲類為對照組，胰島素為協(xié)變量，單用二甲雙胍組的癌癥死亡OR是0.73[21]。有文獻報告，在采用格列酮類(TZD)藥物治療的糖尿病患者，發(fā)生癌癥的RR分別為：結(jié)腸直腸癌0．88、前列腺癌0．86、肺癌0．67；白種人結(jié)腸直腸癌0．98、前列腺癌1．15、肺癌0．74[17]。國外一項觀察性研究顯示，二甲雙胍(與其他降糖藥比較)可減少癌癥風險和癌癥死亡[21]。

2.2.2 提高癌癥危險性的藥物：流行病學的證據(jù)說明，增加血胰島素水平的降糖藥會增加糖尿病患者罹患癌癥的風險，改善胰島素敏感性的降糖藥則可降低糖尿病患者的癌癥風險性[17]。磺脲類降糖藥可能與癌癥風險有關(guān)，但很難確定是應用促泌劑患者癌癥發(fā)生增多，還是那些應用對照藥物的患者癌癥發(fā)生減少，因為參照組用藥常含有二甲雙胍。嚙齒類動物臨床前研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽有增加甲狀腺髓樣癌的風險。與內(nèi)源性胰島素相比，皮下注射外源性胰島素常使得血循環(huán)胰島素水平顯著增加，因此可能放大了高胰島素血癥和癌癥風險之間的聯(lián)系。最近的流行病學資料，檢測了使用胰島素和(或)使用長效胰島素類似物甘精胰島素與癌癥風險的相關(guān)性。甘精胰島素通過結(jié)合IGF-1 R可能使癌癥風險增加，但分析結(jié)果不一致。一項開放、隨機、對照臨床試驗，對甘精胰島素與中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)進行長達5年的比較，沒有發(fā)現(xiàn)甘精胰島素增加癌癥風險。早期數(shù)據(jù)提示，二甲雙胍與較低的癌癥風險有關(guān)，外源性胰島素與癌癥風險增加有關(guān)[22]。

綜上所述，2型糖尿病患者中惡性腫瘤的患病率較一般人群要高。目前對于兩者之間的關(guān)系，主要有兩種觀點，一是認為2型糖尿病是惡性腫瘤的危險因素，二是認為2型糖尿病是惡性腫瘤的首發(fā)癥狀。無論如何，臨床中經(jīng)常會遇到同時合并有2型糖尿病和惡性腫瘤的患者，而往往惡性腫瘤相對來說更隱匿。因此如果能夠在以2型糖尿病住院的患者中通過某些指標盡早的發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的存在，一是可以盡早地進行治療，提高生存率；二是可以避免漏診和誤診，減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生；三是可以對2型糖尿病的控制目標以及藥物選擇提供指導，將有著重大的學術(shù)價值和經(jīng)濟社會效益。

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