SATB1與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

彭 珂，禹 莉

SATB1與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

彭 珂，禹 莉

腫瘤;特異性核基質(zhì)結(jié)合區(qū)結(jié)合蛋白-1;綜述文獻(xiàn)

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后是一個復(fù)雜多變而又有多基因參與調(diào)控的過程。Dickinson等［1］在1992年首次利用MARS(matrix attachment regions)作為探針從人類cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)了SATB1(special AT rich sequence binding protein)，而近年來研究發(fā)現(xiàn)，該基因與多種腫瘤相關(guān)，如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌［2-8］等，并在這些腫瘤中通過改變多種基因的調(diào)控從而發(fā)揮著重要的作用，為腫瘤的診斷、預(yù)后及治療提供了有利的依據(jù)。本文主要從SATB1的結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及與腫瘤的關(guān)系作一綜述。

1 SATB1的結(jié)構(gòu)組成

SATB1全長共有763個氨基酸，在其中部有個“核心序列”(大約含有150個氨基酸)——能夠識別核基質(zhì)結(jié)合區(qū)(MAR)并與其元件中的BURS區(qū)緊密結(jié)合，而該BURS區(qū)內(nèi)含有豐富的ATC序列，Dickinson等［1］在1992年發(fā)現(xiàn)其中有1個中心解鏈元件能夠與核基質(zhì)結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)SATB1位于人類的第三號染色體的短臂2區(qū)3帶，其在正常組織細(xì)胞中不表達(dá)而在T cell和前B cell中高表達(dá)，其次是骨髓和神經(jīng)組織［9］。SATB1的內(nèi)部含有一個PDZ結(jié)構(gòu)域——為多種蛋白基因提供了著路位點(diǎn)，而該著路位點(diǎn)能夠使修飾染色質(zhì)的多種酶定位于染色質(zhì)的某特定位點(diǎn)，使其在特定的時(shí)間和空間開啟或關(guān)閉特定基因從而調(diào)控染色質(zhì)的開放狀態(tài)［10］。PDZ結(jié)構(gòu)域、NLS、MARS結(jié)構(gòu)域、NMTS、同源結(jié)構(gòu)域(HD)是SATB1的五個重要的功能結(jié)構(gòu)域，它們之間既相對獨(dú)立又相互聯(lián)系。

細(xì)胞核定位是SATB1發(fā)揮功能的重要前提，而負(fù)責(zé)核定位的是其N端的20－40位的氨基酸，在2005年，Nakayama Y等［11］發(fā)現(xiàn)SATB1 N端第29位的賴氨酸(Lys)和32位的精氨酸(Arg)是SATB1入核所必須的。存在于蛋白PSO－95、ZO －1和Disc－large中的PDZ結(jié)構(gòu)域可以介導(dǎo)蛋白質(zhì)的自身多聚化和相互作用。用于介導(dǎo)形成二聚體的SATB1的N端90 到204位的氨基酸因與PDZ結(jié)構(gòu)同源，被稱為PDZ樣結(jié)構(gòu)域［12］。PDZ樣結(jié)構(gòu)域是基因表達(dá)宏觀調(diào)控的分子開關(guān)，因?yàn)槠浞g后修飾，既調(diào)節(jié)了SATB1與DNA的結(jié)合，又調(diào)節(jié)了其和其他蛋白質(zhì)的相互作用。MAS結(jié)構(gòu)域(MD)能夠識別并特異結(jié)合于MARS的SATB1上的346－495位之間的氨基酸。MD結(jié)構(gòu)域使SATB1能夠?qū)⑹芷湔{(diào)控的基因或基因簇錨定，從而通過改變基因的染色質(zhì)高級構(gòu)象來調(diào)控基因。2005年，Seo J等［13］發(fā)現(xiàn)了NMTS位于SATB1 224－278位之間的氨基酸，其具有與核基質(zhì)結(jié)合的能力。而SATB1對MMTV的LTR啟動轉(zhuǎn)錄的抑制作用也依賴于NMTS。Dickinson［1］等發(fā)現(xiàn)了HD(同源結(jié)構(gòu)域)位于SATB1 641－702位之間的氨基酸，HD與其他已知的同源結(jié)構(gòu)域不同的是其不能直接與DNA結(jié)合，但在HD的作用下MD結(jié)合MARS的能力是無HD時(shí)的十倍，這表明了HD對MD特異識別并高親和力結(jié)合于MARS具有協(xié)同作用。在1997年，Dickinson等［14］發(fā)現(xiàn)SATB1與DNA的K值(解離常數(shù))在10－9-10－10之間，其與轉(zhuǎn)錄因子相同，所以能高效發(fā)揮其調(diào)節(jié)能力。

2 SATB1的調(diào)控轉(zhuǎn)錄功能

SATB1參與了多種轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程，它既可以激活又可以抑制轉(zhuǎn)錄，對腫瘤的發(fā)生，轉(zhuǎn)移及預(yù)后過程中發(fā)揮了重要的作用。其轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用大致可分為三個方面:

2.1 SATB1轉(zhuǎn)錄調(diào)控的基因水平 研究發(fā)現(xiàn)，PML可與SATB1在染色質(zhì)上結(jié)合并可使得MHC－1基因形成多個環(huán)狀的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，而這種環(huán)狀的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在SATB1或PML被處理時(shí)以及在IFNγ干擾下會發(fā)生動態(tài)改變，這種動態(tài)改變會影響MHC－1基因的表達(dá)。PML和SATB1在染色質(zhì)上的結(jié)合不是隨機(jī)的而是分布于上游調(diào)控區(qū)和MAR元件之間，其會隨著細(xì)胞生理狀態(tài)的不同而發(fā)生不同的改變。在2007年，Kumar等［15］發(fā)現(xiàn)，這種和順是元件的相互作用對染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)及基因表達(dá)調(diào)控起到了關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，SATB1的第136位的Lys的乙?；瘯p弱SATB1與EIA(腺病毒)的ct-BP1的相互作用。而PDZ結(jié)構(gòu)域?qū)ATB1的介導(dǎo)作用主要體現(xiàn)在兩個方面:一方面是，SATB1能夠特異性的介導(dǎo)rp3的核定位，使rp3能在核內(nèi)發(fā)生聚集;另一方面是，動力蛋白的輕鏈亞基rp3位于SATB1－Bcl2 mar DNA復(fù)合物中，并對其調(diào)節(jié)Bcl2基因的表達(dá)起到了協(xié)同作用。

2.2 SATB1在T細(xì)胞中的作用 在HIV－1感染的T細(xì)胞中，上調(diào)了 IL-2Rα和 IL－2基因的表達(dá)，因?yàn)?，Tat可與HDAC1競爭結(jié)合于SATB1的PDZ結(jié)構(gòu)域可以提高SATB1的乙?；?。研究發(fā)現(xiàn)［16］，HDAC1和Ctbp1與SATB1結(jié)合后可以促進(jìn)其對C-myc和HIL－2基因的抑制作用［17］。IL-2和IL-2R的結(jié)合啟動了T細(xì)胞的活化、分化、增殖。SATB1可以募集HDAC2、HDAC1、ACF1、ISWI等分子到SATB1的結(jié)合區(qū)和IL-2Rα基因座的啟動子區(qū)，從而改變了核小體在SATB1結(jié)合區(qū)內(nèi)的定位，使其去乙?；⒏淖兞巳旧|(zhì)的高級結(jié)構(gòu)從而抑制IL-2Rα的表達(dá)。

2.3 SATB1的翻譯后修飾 SATB1可以與蛋白激酶(PKC)和乙酰轉(zhuǎn)移酶(PCAF)相互作用，PKC可以使SATB1的第185位的ger磷酸化，這種狀態(tài)增強(qiáng)了SATB1與DNA的親和力，并與HDCA1相互作用下調(diào)相關(guān)基因的表達(dá);PCAF能使SATB1的第136位的lys乙?；?，這種狀態(tài)降低了其與DNA的結(jié)合力，并能增強(qiáng)下游相關(guān)基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在非磷酸化的SATB1 S185A、野生型的SATB1、非乙?；腟ATB1 K136A細(xì)胞中，基因的表達(dá)調(diào)控發(fā)生了顯著的變化(大約＞10%)，非磷酸化型的SATB1能夠上調(diào)被其他兩種細(xì)胞所抑制的基因。被離子霉素刺激2 h后，磷酸化的SATB1逐漸取代乙?；腟ATB1，占據(jù)在IL-2的基因啟動子區(qū)從而促進(jìn)了該基因的活化表達(dá)。

3 SATB1與腫瘤相關(guān)性

3.1 在乳腺癌中的相關(guān)性 Kobierzycki C等［2］研究發(fā)現(xiàn)，SATB1在乳腺癌中高表達(dá)而在正常組織中不表達(dá)，這與HAN［18］等人的研究結(jié)果相一致，且SATB1可以作為乳腺癌的“基因組組織者”，構(gòu)成了SATB1的功能性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)對腫瘤的發(fā)生轉(zhuǎn)移及增殖有重要影響，敲除SATB1基因后可以發(fā)現(xiàn)其可以逆轉(zhuǎn)乳腺癌癌細(xì)胞的極性，有利于抑制腫瘤的發(fā)生、增殖及轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)［19］，SATB1在乳腺癌中可以改變1000多種基因，通過直接上調(diào)腫瘤相關(guān)基因和下調(diào)腫瘤抑制基因，對腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及預(yù)后起到了宏觀調(diào)控作用。所以，檢測乳腺癌中的SATB1的表達(dá)對乳腺癌的診斷及預(yù)后有重要的意義。

3.2 在肝癌中的相關(guān)性 Tu W等［7］發(fā)現(xiàn)SATB1在肝癌組織中的表達(dá)顯著高于正常肝組織且與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)(在高轉(zhuǎn)移的肝癌組織中的表達(dá)顯著高于低轉(zhuǎn)移的肝癌組織，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，利用RNA干擾技術(shù)敲除SATB1后，發(fā)現(xiàn)其抑制了腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移，因此表明SATB1可以為肝癌的早期診斷，轉(zhuǎn)移及預(yù)后提供有力依據(jù)。

3.3 在結(jié)直腸癌中的相關(guān)性 利用免疫組化法和實(shí)時(shí)熒光定量PCR法研究發(fā)現(xiàn)［3，20］，SATB1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，且與腫瘤的臨床分期，浸潤程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，臨床上主要表現(xiàn)為SATB1越高表達(dá)，腫瘤的惡性程度越高，浸潤越深并有向大腸癌轉(zhuǎn)移的趨勢。對結(jié)直腸癌細(xì)胞株SW480的研究也表明SATB1能上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2、9、細(xì)胞周期調(diào)控因子cyclin D1和波形蛋白vimentin的表達(dá)，下調(diào)上皮型E-鈣粘蛋白的表達(dá)，與腫瘤的增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。所以，深入研究SATB1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)有利于為其早期診斷、預(yù)后及治療提供有效的依據(jù)。

3.4 在膀胱癌中的相關(guān)性 Han B等［5］研究發(fā)現(xiàn)SATB1在膀胱癌組織中的表達(dá)顯著高于正常的膀胱尿路上皮組織，且與腫瘤的臨床分期及轉(zhuǎn)移相關(guān)，轉(zhuǎn)移越高SATB1越高表達(dá)。siRNA敲除SATB1基因，膀胱癌細(xì)胞株5637和T24增殖受到抑制。所以，SATB1有望成為膀胱尿路上皮癌診斷、治療及預(yù)后的有效指標(biāo)。

3.5 在腎透明細(xì)胞癌中的相關(guān)性 王坤等［21］利用RT-PCR 和SP法發(fā)現(xiàn)SATB1在腎透明細(xì)胞癌中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，良性組織及正常組織且與腎透明細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移及臨床病理分期呈一定的相關(guān)性，研究SATB1的分子機(jī)制有利于進(jìn)一步對惡性腫瘤診斷和治療。

3.6 在卵巢漿液性腺癌中的相關(guān)性 趙曉蘭等［22］應(yīng)用免疫組織化學(xué)法(SP方法)發(fā)現(xiàn)，SATB1在卵巢漿液性腺癌中的表達(dá)顯著高于正常卵巢組織，且與BRMS1(乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子)的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，所以通過上調(diào) BRMS1因子和下調(diào)SATB1可以抑制卵巢漿液性腺癌的表達(dá)，侵襲和轉(zhuǎn)移，并有利于其預(yù)后。所以聯(lián)合檢測BRMS1和SATB1在卵巢漿液性腺癌中的表達(dá)可能有利于該腫瘤的早期診斷、預(yù)后以及治療。

綜上所述，SATB1能夠影響腫瘤1000多個基因的表達(dá)，可以直接下調(diào)腫瘤抑制基因和上調(diào)腫瘤相關(guān)基因，從而對多種腫瘤的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移及預(yù)后起到了調(diào)控的作用。因?yàn)閷τ赟ATB1影響腫瘤的分子機(jī)制尚不清楚，所以對SATB1的進(jìn)一步研究，將為腫瘤的診斷，轉(zhuǎn)移及預(yù)后提供重要的依據(jù)和起到重要的作用，這將是腫瘤史上的一個新的里程碑。

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A

1008-7044(2014)06-0620-03

2014-04-09)

1.2012年地方高校國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201210367010);2.蚌埠醫(yī)學(xué)院科研課題項(xiàng)目(BY0916)

蚌埠醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，安徽蚌埠233030

彭 珂(1993－)，女，安徽靈璧縣人，大學(xué)。