小兒激素耐藥型腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制及臨床診治研究進(jìn)展

黃 琴，何慶南

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410000；2.長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院)

激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)是一種臨床表現(xiàn)為低白蛋白血癥、尿中含大量蛋白及高膽固醇血癥的疾病。目前關(guān)于SRNS診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制及臨床診斷在國(guó)內(nèi)外仍存在一定的爭(zhēng)議，本研究將以綜述的方式對(duì)目前SRNS臨床研究進(jìn)展作一概述，旨在為臨床SRNS臨床診治提供新的指導(dǎo)思想。

1 SRNS臨床發(fā)病機(jī)制

目前引起SRNS的臨床因素較多，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年越來(lái)越多的研究顯示，SRNS發(fā)病是由多種單一因素共同作用引起的。

1.1 糖皮質(zhì)激素受體(GR)與SRNS的關(guān)系 糖皮質(zhì)激素可介導(dǎo)GR而發(fā)揮作用，因此GR數(shù)量一次或GR蛋白或基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異可能與SRNS的發(fā)病具有密切關(guān)系。易玲等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性腎病綜合征(INS)中GR水平陽(yáng)性者其對(duì)糖皮質(zhì)激素治療較敏感，反之，其敏感性較低。GR包含兩種亞型，分別為GRα與GRβ。余自華等[2]認(rèn)為GRβ屬于GC內(nèi)源性效應(yīng)因子。王亭等[3]研究認(rèn)為，GRβ亢奮導(dǎo)致GRα與GRβ比例失衡與INS發(fā)病機(jī)制具有密切的關(guān)系。近年隨著人們對(duì)SRNS研究的深入，GR基因NR3C1上GC耐藥基因多態(tài)性與SRNS的關(guān)系引起人們的關(guān)注。Zalewski等[4]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，SRNS患者中NR3C1基因多態(tài)性頻率顯著高于激素敏感型患者，另外，轉(zhuǎn)錄共激活的因子在機(jī)體耐藥性中也起到非常重要的作用。

1.2 腎病理因素的改變與SRNS的關(guān)系 不同的病理因素對(duì)SRNS的影響存在較大的差異,臨床上表現(xiàn)為耐藥性的腎病患者中，微小病變型腎病(MCD)占5%～15%，膜增殖型腎小球腎炎(MPGN)占80%～100%，系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)占50%，纖維樣腎小球腎炎占100%[5]。Sato等[6]對(duì)250例耐藥性腎病綜合征患兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示30.0%為FSGS、22.0%為MsPGN、10.4%為MCD、19.6%為IgA腎病，6.8%為MPGM,其他類型占0.4%。由此可見(jiàn)，SRNS患者臨床病理類型以非微小病灶為特點(diǎn)，其中以FSGS、MsPGN較為常見(jiàn)。

1.3 單基因突變與SRNS的關(guān)系 近年國(guó)外相關(guān)研究指出[7]，SRNS患者體內(nèi)某些致病基因如WT1、ACTN4、NPHS1、NPHS2及CD2AP等發(fā)生變異可誘發(fā)非先天性/非家族性散發(fā)性SRNS，其中以WT1及NPHS2相關(guān)報(bào)告較多。李少軍等[8]在SRNS患者中發(fā)現(xiàn)存在NPHS2基因突變情況。Trebble等[9]152例散發(fā)性SRNS患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)有19%的患兒存在NPHS2突變。Attilio等[10]對(duì)172例散發(fā)性SRNS患兒進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有10.5%的患兒存在NPHS2基因突變。近年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[11]，NPHS2基因突變主要以復(fù)合雜合子及復(fù)合存合子的方式發(fā)生基因突變。目前發(fā)現(xiàn)的基因突變主要為點(diǎn)突變，患兒基因片段中無(wú)存在重組或丟失的情況,WT1基因突變主要見(jiàn)于彌散心系膜硬化或FSGS疾病中。Dai等[12]對(duì)37例散發(fā)性SRNS患兒第8、9個(gè)外顯子進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單側(cè)睪丸易位、尿道下裂及合并膈疝的1例患兒存在WT1基因突變。

1.4 免疫因素與SRNS的關(guān)系 近年國(guó)內(nèi)外學(xué)者[13]已相繼證實(shí)人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因突變與SRNS的發(fā)生具有密切的關(guān)系，從而提示免疫遺傳差異可能與腎病綜合征耐藥性有關(guān)。Mubarak等[14]發(fā)現(xiàn)，SRNS患者腎小管中Th2型細(xì)胞因子表達(dá)水平顯著高于Th1型細(xì)胞因子，從而提示Th2與Th1相互作用及平衡可能與激素耐藥性具有密切的關(guān)系。Bińczak等[15]發(fā)現(xiàn)SRNS患兒經(jīng)激素治療后白細(xì)胞表明TNFR1及TNFR2蛋白表達(dá)水平顯著高于未應(yīng)用激素治療前。Aloni等[16]發(fā)現(xiàn)SRNS患兒經(jīng)激素治療后血清中TNF-β水平顯著升高，而IL-13水平顯著下降，從而提示腎病綜合征激素耐藥的發(fā)生與Th1及Th2免疫T細(xì)胞水平失衡有關(guān)。

1.5 脂肪代謝與SRNS的關(guān)系 Kamei等[17]通過(guò)敲除LDL調(diào)節(jié)蛋白ApoE基因發(fā)現(xiàn)大鼠對(duì)激素治療的敏感性顯著增強(qiáng)，而重新對(duì)大鼠植入ApoE基因后腎病綜合征大鼠對(duì)激素的耐受性顯著增強(qiáng)。Kim等[18]根據(jù)INS患兒對(duì)激素的敏感性情況將107例患兒分為敏感型INS及耐藥型INS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)耐藥型INS患兒中E2等位基因頻率顯著高于敏感型INS，從而提示E2等位基因與激素耐藥性具有密切的關(guān)系。

2 SRNS臨床治療研究進(jìn)展

2.1 甲潑尼龍靜脈沖擊治療 大劑量靜脈滴注甲潑尼龍具有強(qiáng)效消炎及抑制免疫的功能，能在較短的時(shí)間內(nèi)促進(jìn)尿蛋白轉(zhuǎn)陰。Fujinaga等[19]對(duì)48例SRNS患兒應(yīng)用甲潑尼龍靜脈治療，劑量為15～30mg/kg，溶于10%葡萄糖液100～200ml中靜脈滴注，3d為1療程，病情嚴(yán)重者，可延長(zhǎng)治療療程，一般連續(xù)應(yīng)用3～5療程，治療結(jié)束后改為口服2mg/d潑尼松維持治療，治療結(jié)束后經(jīng)檢查有90%的SRNS患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰?；純翰涣挤磻?yīng)表現(xiàn)為偶有惡心、嘔吐、食欲不振、味覺(jué)改變，有1例患兒出現(xiàn)心律失常，患兒經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀相關(guān)癥狀均消失。

2.2 免疫抑制劑(ISA)治療

2.2.1 環(huán)磷酰胺(CTX) 目前國(guó)外學(xué)者仍將CTX作為SRNS患兒治療的一線藥物。Nickavar等[20]對(duì)CTX治療SRNS患兒的臨床療效進(jìn)行Mate分析，收集過(guò)去近30年CTX治療SRNS的臨床效果的相關(guān)文獻(xiàn)，其分析認(rèn)為CTX治療SRNS的臨床效果優(yōu)于潑尼松。CTX臨床應(yīng)用方法為：總應(yīng)用劑量為500～750mg/m2,每天劑量為8～12mg/ m2，連續(xù)應(yīng)用2d停藥1d，持續(xù)用藥2周，治療期間額外補(bǔ)充液體20ml/kg。

2.2.2 環(huán)孢素A(CysA) CysA治療CTX的臨床療效近年也受到人們的關(guān)注。Aizawa等[21]研究對(duì)45例SRNS患兒應(yīng)用激素6周后，將發(fā)生耐藥的患兒隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，對(duì)照組僅給予支持性療法，觀察組每天給予5～6mg/kg CysA持續(xù)靜脈治療6個(gè)月，觀察組患兒總緩解率為59%，對(duì)照組總緩解率為15%，但其具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，尤其是對(duì)腎臟毒副作用較高，患兒停藥后容易復(fù)發(fā)，因此影響其臨床應(yīng)用。

2.2.3 酶酚酸酯(MMF) MMF在治療SRNS中具有較好的臨床應(yīng)用前景，目前不少研究表明MMF具有較高的緩解率及較低的毒副反應(yīng)率以及復(fù)發(fā)率。Ding等[22]研究指出，MMF治療SRNS臨床療效優(yōu)于GC或CysC，其患兒停藥后復(fù)發(fā)率較低。Tory等[23]應(yīng)用每天250～500mg/m2的MMF治療經(jīng)傳統(tǒng)方案治療無(wú)效的SRNS患者，療程為6個(gè)月，結(jié)果顯示患兒治療后血脂水平及尿蛋白水平顯著改善。MMF對(duì)肝腎無(wú)毒副作用，應(yīng)用MMF能有效減輕免疫抑制劑對(duì)機(jī)體的毒副作用，并能有效提高患者有效性。此外，MMF不會(huì)引起機(jī)體出現(xiàn)血小板減少、白細(xì)胞減少或消化道癥狀等系統(tǒng)損傷性疾病。

2.2.4 咪唑立賓(MZR) 磷酸化MZR能有效抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶生成，從而阻斷GMP生成，抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，因此對(duì)SRNS患兒應(yīng)用3mg/kg MZR進(jìn)行治療能有效延長(zhǎng)患兒緩解期，改善患兒臨床癥狀。Trebble等[24]對(duì)12例SRNS患者應(yīng)用MZR口服治療，每次6mg/kg,2次/周，從而能有效降低尿蛋白及激素應(yīng)用量，減少機(jī)體不良反應(yīng)，并能維持尿蛋白在較低的水平，但其可增加患者高尿酸血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.5 來(lái)氟米特(LEF) LEF可通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶活性從而能抑制嘧啶的合成及酪酸激酶活性，進(jìn)而可阻斷細(xì)胞信號(hào)傳輸，抑制B細(xì)胞增殖及NF-κB細(xì)胞活化，進(jìn)而抑制抗體產(chǎn)生。LEF在腎臟疾病治療中目前仍處于臨床研究階段。Santin等[25]認(rèn)為對(duì)SRNS患者應(yīng)用0.8～1.2mg/kg的LEF，持續(xù)應(yīng)用3d是安全有效，隨后可將LEF用量調(diào)整為2mg/d，療程為36個(gè)月。目前LEF治療不良反應(yīng)主要為一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹及白細(xì)胞水平下降、胃腸道反應(yīng)及可逆性脫發(fā)等。

2.3 ACE抑制劑 ACE抑制劑能有效降低血壓及尿蛋白水平，對(duì)難以控制的尿蛋白具有一定的抑制作用，臨床上對(duì)于SRNS患者，且血壓水平控制在130/80mmHg以下者，可考慮應(yīng)用ACE抑制劑延緩SRNS患者病情進(jìn)展，臨床上常用的ACE抑制劑包括2.5～5.0mg/d貝那普利、0.5～1.0mg/kg的卡托普利、0.2kg/d的依那普利。

2.4 他汀類降血脂藥物 他汀類降類是臨床用于將血脂類藥物，近年相關(guān)研究指出[23]，他汀類降血脂藥物具有改善細(xì)膜細(xì)胞增生、局部單核細(xì)胞浸潤(rùn)、增加腎小管與基質(zhì)間質(zhì)炎癥反應(yīng)及纖維化作用。同時(shí)他汀類藥物還可降低血漿中脂蛋白水平，從而減少尿液中蛋白含量。

3 小 結(jié)

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)SRNS的臨床作用機(jī)制主要包括糖皮質(zhì)受體功能基因多態(tài)性、腎病理因素的改變、單基因突變、免疫因素、脂肪代謝、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的的改變。其中以散發(fā)性SRNS患兒中存在NPHS2 基因突變?cè)跉W美國(guó)家占20% ～ 30%尤為引人注意，應(yīng)引起國(guó)內(nèi)研究者對(duì)此重視，對(duì)于有條件者在對(duì)SRNS進(jìn)行治療時(shí)可開(kāi)展NPHS2突變篩查，以提高SRNS臨床治療效果。目前常用于治療SRNS的藥物包括甲潑尼龍、ISA、ACE抑制劑、他汀類降血脂藥物。這些藥物在治療SRNS上各有利弊，臨床可根據(jù)SRNS患者實(shí)際情況選取合適的治療方案，以提高患者治療效果。

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