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    胃腸間質(zhì)瘤的臨床診斷與外科治療分析

    2014-04-01 11:40:19谷勇曹道成馬雨九
    罕少疾病雜志 2014年1期
    關(guān)鍵詞:伊馬替尼胃腸陽性率

    谷勇 曹道成 馬雨九

    安徽省馬鞍山市中心醫(yī)院普外一科,安徽 馬鞍山 243000

    胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃腸道常見的間葉組織腫瘤,既往被誤診為平滑肌或神經(jīng)性腫瘤,發(fā)病率偏低(1~2/10萬)[1]。胃腸間質(zhì)瘤來源于胃腸起搏細(xì)胞-cajal細(xì)胞,其發(fā)生部位主要是胃約占70%,其次是小腸,約占10%~20%,1O%發(fā)生于直腸、結(jié)腸、食管等其他部位,偶有發(fā)生在胃腸道外[2]。近10年來隨著免疫組織化學(xué)及分子病理診斷技術(shù)的發(fā)展,其標(biāo)準(zhǔn)診斷才確立,為進(jìn)一步更加有效地治療GIST提供了科學(xué)的依據(jù)。目前,手術(shù)治療仍是根治GIST的唯一方法。本文回顧性分析我院收治的經(jīng)手術(shù)并且病理確診的24例GIST病人的臨床資料,探討如何更好的進(jìn)行臨床診斷及手術(shù)切除的效果。

    1 臨床資料與方法

    1.1 一般資料 我院2004年8月至2013年9月收治的經(jīng)手術(shù)治療并經(jīng)病理證實的GIST患者24例,其中男性14例,女性10例;年齡:41~74歲;平均年齡:59.8歲,腫瘤部位:胃18例;小腸5例;小腸系膜1例。

    1.2 臨床表現(xiàn) 23例均有不同程度的腹痛、腹脹,無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)1例,11例有消化道出血,(胃9例,小腸2例),其中有2例胃間質(zhì)瘤出血程度較重,出血量約600~800ml,3例小腸間質(zhì)瘤有輕度腸梗阻表現(xiàn),有2例腹部觸診可及腫塊,5例貧血程度較重,血紅蛋白最低為59g/L。術(shù)前檢查包括腹部B超、CT、MRI、消化道內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡等。

    1.3 影像學(xué)資料 本組病例CT大多表現(xiàn)為邊界清晰的密度不均的腫塊影,消化腔內(nèi)壁粘膜完整,可向腔內(nèi)、外生長,血運(yùn)較豐富,有些瘤體內(nèi)有出血壞死形成壞死液化灶。胃鏡多表現(xiàn)為:突入胃腔呈丘狀、半球形或球狀隆起,表面黏膜緊張光滑,色澤與周圍黏膜相同或伴有潰瘍糜爛。3例病例術(shù)前行超聲內(nèi)鏡檢查則表現(xiàn)為起源于肌層的圓形或橢圓形腫塊,內(nèi)部呈均勻或不均勻低回聲。

    1.4 治療方法 本組病例均開腹手術(shù)治療,均完整切除腫瘤,瘤體無破潰。手術(shù)順利,無手術(shù)并發(fā)癥。術(shù)后測量腫瘤直徑1.5~11.0cm,平均5.37cm。手術(shù)方式:遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)(畢I式)5例,胃楔形切除術(shù)13例,小腸腸段切除術(shù)6例。由于經(jīng)濟(jì)原因術(shù)后只有一例病人口服3個月甲磺酸伊馬替尼,近期一例胃間質(zhì)瘤在服用甲磺酸伊馬替尼,藥物劑量:400mg/d。

    1.5 病理及免疫組化 所有病例術(shù)后病理均報告為胃腸間質(zhì)瘤,上下切緣均陰性,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化檢查顯示CD117陽性率91.7%(22/24),CD34陽性率87.5%(21/24),Desmin陽性率0,S-100陽性率4.2%(1/24)。根據(jù)2008年美國國立衛(wèi)生署(NIH)的GIST危險度分級[3]:極低危:1例,低危:12例,中等危險:10例,高危:2例。

    2 結(jié) 果

    所有病例均有隨訪,隨訪截止日期2013年10月。3例胃間質(zhì)瘤術(shù)后2~3年發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)伴肝臟、腹腔轉(zhuǎn)移,1例回腸間質(zhì)瘤術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)伴腹腔廣泛轉(zhuǎn)移,均無法再手術(shù)死亡,其余病例在隨訪期間未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移跡象及不適癥狀。

    3 討 論

    3.1 GIST臨床診斷 GIST臨床上一般不多見,其在組織上以多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞組成,原癌基因和血小板起源生長因子受體基因突變是胃腸間質(zhì)瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素[4].多發(fā)于中老年,本組發(fā)病平均年齡59.8歲。GIST起病隱匿,隨著病情發(fā)展其主要癥狀表現(xiàn)為消化道出血,腹部腫塊,腸梗阻等,部分病人于體檢時發(fā)現(xiàn),缺乏特異性,故早期確診相對困難。GIST的檢查依賴于消化道造影、超聲、CT或MRI及內(nèi)鏡。消化道造影具有著一定的優(yōu)越性,既簡便又有效,不僅能從整體上顯示病變的部位、形態(tài)、范圍及與鄰近器官的關(guān)系,還能很好地顯示微小的粘膜皺襞的改變,觀察黏膜是否有中斷,破壞[5]。多層螺旋血管造影(MSCTA)診斷胃腸道間質(zhì)瘤的準(zhǔn)確率高,顯示腫瘤供血動脈是判斷GIST起源的主要依據(jù),臨床應(yīng)用價值[6]。但本組病例中多數(shù)初期以超聲發(fā)現(xiàn),入院后診斷以CT 檢查為主,其中3例行超聲內(nèi)鏡檢查。GIST在CT上的表現(xiàn)特征是邊界清晰的密度不均的腫塊影,消化腔內(nèi)壁粘膜完整,可向腔內(nèi)、外生長,血運(yùn)較豐富,有些瘤體內(nèi)有出血壞死形成壞死液化灶。

    3.2 活檢原則 因為GIST早期確診相對困難,又由于病理檢查是確診GIST的唯一方法,那么術(shù)前是否可以進(jìn)行活檢來確診。對此問題中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(2011年版)[7]已經(jīng)明確:GIST血供豐富,質(zhì)脆,部分腫瘤合并瘤內(nèi)壞死出血而呈囊實性,盲目活檢可能引起腫瘤出血、破潰以至腫瘤播散種植的嚴(yán)重后果,對于大多數(shù)可完整切除的原發(fā)局限性GIST,術(shù)前不推薦常規(guī)進(jìn)行活檢。原發(fā)局限性GIST術(shù)前活檢一般只適用于擬進(jìn)行伊馬替尼術(shù)前輔助治療的患者,此類患者在治療前必須取得明確的病理診斷。活檢方式2011版共識及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)[8]則推薦超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA),超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的穿刺活檢由于穿刺針直徑小,穿刺導(dǎo)致腫瘤出血的風(fēng)險極低;此外,從胃腸腔內(nèi)進(jìn)針有效避免了經(jīng)皮穿刺引起針道種植和腫瘤破潰導(dǎo)致腹腔播散轉(zhuǎn)移的情況。EUS-FNA與手術(shù)標(biāo)本的免疫組化染色表達(dá)一致性可以達(dá)到91%,診斷準(zhǔn)確率達(dá)到91%。內(nèi)鏡活檢常難以明確病理診斷,因為只有GIST累及粘膜時才有可能取到腫瘤組織,且偶可導(dǎo)致腫瘤嚴(yán)重出血,需慎行。

    因此,我們建議臨床上診斷GIST可以根據(jù)病史、體檢,結(jié)合CT或MRI、胃腸鏡及消化道造影、超聲內(nèi)鏡資料綜合判斷,GIST是位于黏膜下的腫瘤,表面有正常黏膜覆蓋,臨床上統(tǒng)稱為“黏膜下腫瘤”。如有條件則最好可行超聲內(nèi)鏡檢查,其可清晰顯示腔壁的黏膜界面、黏膜肌層、黏膜下層、固有層、外膜層以及腔外鄰近組織圖像較準(zhǔn)確地判斷腫瘤在消化道壁的位置尤其易于發(fā)現(xiàn)體積較小的GIST,必要時還可以行EUS-FNA,以獲取最終病理診斷依據(jù)。

    3.3 GIST病理診斷依據(jù) 中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(2011年版)[6]指出病理基本診斷:在組織學(xué)上,依據(jù)細(xì)胞形態(tài)可將GIST分為:梭形細(xì)胞型(70%),上皮樣細(xì)胞型(20%)和混合型(10%)。免疫組化檢測CD117陽性率約95%,CD34陽性率約70%,DOG-1陽性率約98%,α-SMA陽性率約40%,S-100蛋白陽性率約5%,以及Desmin陽性率約2%。CD117是c-kit的基因產(chǎn)物,CD34為人造血前體細(xì)胞抗原。據(jù)王剛等[8]報道CD117、CD34在GIST中陽性率分別為90%和80%以上。本組CD117 陽性率為91.7%,CD34 陽性率為87.5%,與文獻(xiàn)報道基本相符。

    診斷思路和標(biāo)準(zhǔn):(1)對組織學(xué)形態(tài)符合GIST,同時CD117陽性的病例,可以做出GIST的診斷;(2)對組織學(xué)形態(tài)符合GIST,但是CD117陰性和DOG-1陽性的腫瘤,可以做出GIST的診斷;(3)對組織學(xué)形態(tài)符合GIST,CD117、DOG-1均為陰性的腫瘤,應(yīng)交由專業(yè)的分子生物學(xué)實驗室檢測是否存在c-kit或PDGFRA基因的突變,以協(xié)助明確GIST的診斷;(4)對組織學(xué)形態(tài)符合GIST,但CD117、DOG-1均為陰性,并且無c-kit或PDGFRA基因突變的病例,如果能排除平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等其他腫瘤,可以做出GIST可能的診斷。

    3.4 GIST外科手術(shù)治療 我們認(rèn)為對于腫瘤最大徑線超過2cm的局限性GIST;對于腫瘤最大徑線小于或等于2cm的可疑局限性GIST,有癥狀者;首選手術(shù)治療。手術(shù)要達(dá)到R0切除,應(yīng)遵循無瘤原則,在完整切除腫瘤的同時,因避免腫瘤破裂和術(shù)中播散。GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象,一般情況下不必常規(guī)清掃。術(shù)中探查要輕柔,避免擠壓腫瘤造成破潰出血。本組病例全部完整切除,無一例腫瘤破潰,未行淋巴結(jié)清掃。

    胃GIST手術(shù)一般采用局部切除、楔形切除、胃大部切除或全胃切除術(shù),切緣1~2cm滿足R0切除要求即可。小腸GIST行腸段切除、腸端端吻合術(shù)。我們體會是:對于直徑<3cm胃間質(zhì)瘤可行局部或楔形切除,直徑3~5cm根據(jù)所在部位可行楔形切除或胃大部切除(GIST切除縫合后可能造成賁、幽門狹窄者。),而直徑>5cm,累及賁門或幽門,應(yīng)行根治性近端或遠(yuǎn)端胃大部切除或全胃切除,一般切緣距腫瘤約3cm,小腸切緣一般距腫瘤5cm以上即可保證切緣陰性。并且根據(jù)術(shù)后病理及隨訪結(jié)果顯示腫瘤大?。?.0cm,核分裂數(shù)≤5(50/HPF),手術(shù)完全可以達(dá)到根治效果。而腹腔鏡手術(shù)容易引起腫瘤破裂和導(dǎo)致腹腔種植,所以不常規(guī)推薦應(yīng)用,如果腫瘤直徑小于或等于5cm,可以考慮在有經(jīng)驗的中心進(jìn)行腹腔鏡切除,推薦術(shù)中使用“取物袋”,特別注意避免腫瘤破裂播散。目前國內(nèi)已有部分GIST應(yīng)用腹腔鏡成功切除的回顧性研究。

    3.5 藥物治療 分子靶向藥物伊馬替尼的研發(fā)成功,使GIST 的治療發(fā)生了突破性的變化。GIST 的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是由于kit 基因獲得性突變所致。kit 基因為編碼Ⅲ型酪氨酸激酶家族的跨膜受體,Heinrich等[10]發(fā)現(xiàn)伊馬替尼能選擇性阻止GIST 細(xì)胞突變的c-kit蛋白的酪氨酸激酶的活性,導(dǎo)致GIST細(xì)胞生長受到抑制和凋亡,被稱為酪氨酸激酶抑制劑。由于某些經(jīng)濟(jì)原因,本組病例只有兩例患者術(shù)后運(yùn)用伊馬替尼治療,在此方面我們未有深刻體會。據(jù)文獻(xiàn)報道[11、12]伊馬替尼的應(yīng)用大大改善了GIST患者的生存狀況,降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率。對于無經(jīng)濟(jì)能力使用格列衛(wèi)治療的GIST 肝轉(zhuǎn)移患者給予肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)亦可能會延緩肝臟轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展,延長患者的生命,甚至可以使部分GIST 肝轉(zhuǎn)移患者獲得二次手術(shù)切除機(jī)會[13]。

    目前外科手術(shù)結(jié)合以伊馬替尼為代表的分子靶向藥物的應(yīng)用,已成為GIST的主要治療模式。根據(jù)2008年美國國立衛(wèi)生署(NIH)的GIST危險度分級[3],目前推薦術(shù)后有中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者作為伊馬替尼輔助治療的適合人群。寧亮[14]等研究也表明腫瘤大小、核分裂像和腫瘤是否破裂時GIST術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

    隨著對GIST 的持續(xù)深入研究和臨床診治經(jīng)驗的積累,在已經(jīng)取得共識的基礎(chǔ)上,結(jié)合病人的不同情況,制定個體化綜合診治方案,選擇合理的手術(shù)時機(jī)和手術(shù)方式,恰當(dāng)使用酪氨酸激酶抑制劑,能最大程度地優(yōu)化病人的治療效果,提高病人總生存期。

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