藥物防治后發(fā)性白內(nèi)障的研究進(jìn)展

諶金金，王平

（三峽大學(xué)人民醫(yī)院眼科，湖北宜昌 443000）

·綜述·

藥物防治后發(fā)性白內(nèi)障的研究進(jìn)展

諶金金，王平

（三峽大學(xué)人民醫(yī)院眼科，湖北宜昌 443000）

后發(fā)性白內(nèi)障是現(xiàn)代白內(nèi)障囊外摘除術(shù)后最常見的并發(fā)癥，是影響術(shù)后視力的主要原因。近年來，國內(nèi)外學(xué)者從藥理學(xué)方面研究防治后發(fā)性白內(nèi)障，取得了不少的進(jìn)展。本文就藥物預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的作用機(jī)制和進(jìn)展做一綜述。

后發(fā)性白內(nèi)障；藥物；作用機(jī)制

后發(fā)性白內(nèi)障(After cataract)系指白內(nèi)障囊外摘出(包括超聲乳化摘出)術(shù)后或晶狀體外傷后殘留的皮質(zhì)或晶狀體上皮細(xì)胞增生形成的混濁。白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生的又稱后囊膜混濁(Posterior capsular opacification，PCO)[1]，主要是術(shù)后殘留的前囊膜或赤道部的晶狀體上皮細(xì)胞增殖、向后囊移行并化生而導(dǎo)致的晶狀體后囊膜混濁，仍是白內(nèi)障術(shù)后視力下降的主要原因，在成年人群的發(fā)生率為15%～50%，在兒童則高達(dá)100%[2]。目前，Nd：YAG激光后囊膜切開術(shù)已廣泛用于治療后發(fā)性白內(nèi)障[3]，但其在早期并不能控制PCO的發(fā)生與發(fā)展，且術(shù)后常伴有人工晶狀體損傷、眼壓增高、視網(wǎng)膜脫離及黃斑囊樣水腫等并發(fā)癥的發(fā)生。因此，如何防治PCO已成為目前研究的熱點(diǎn)。本文將從藥物預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的機(jī)制和研究進(jìn)展做一綜述。

1 抗代謝類藥物

抗代謝類藥物的主要作用是阻止細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)的合成，阻斷了細(xì)胞的增殖周期，從而阻斷晶狀體上皮細(xì)胞的有絲分裂過程，抑制晶狀體上皮細(xì)胞的增殖。根據(jù)藥物作用于有絲分裂的不同環(huán)節(jié)可分為周期特異性和周期非特異性兩類。目前用于防治后發(fā)性白內(nèi)障的抗代謝藥物中周期特異性藥物主要有：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等；周期非特異性藥物主要包括：柔紅霉素、絲裂霉素等。劉新昌等[4]在兔晶狀體囊外摘除后注入0.02%絲裂霉素C 0.15 ml，術(shù)后觀察發(fā)現(xiàn)絲裂霉素C能明顯抑制晶狀體上皮細(xì)胞增生，并且對(duì)角膜無明顯毒性作用。王溪等[5]在兔晶狀體囊外摘出術(shù)中用0.3 ml不同濃度的5-Fu在晶狀體囊袋內(nèi)進(jìn)行水分離，發(fā)現(xiàn)5-Fu對(duì)兔眼晶狀體上皮細(xì)胞增殖抑制作用明顯，且抑制作用呈濃度依賴性，濃度越大作用越明顯。抗代謝藥物雖然能抑制晶狀體上皮細(xì)胞的增殖，且在動(dòng)物試驗(yàn)和體外試驗(yàn)均取得成功，但由于對(duì)眼內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的損傷和潛在毒性，目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床。

2 抑制纖維素生成的藥物

白內(nèi)障囊外摘除人工晶體植入術(shù)后造成血-房水屏障的破壞，導(dǎo)致富含纖維蛋白的血清滲入前房。纖維蛋白不僅使殘留的晶體上皮細(xì)胞向后囊移行，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為纖維細(xì)胞，還能促使粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞的活化，而活化的炎性細(xì)胞又促進(jìn)纖維蛋白的滲出，進(jìn)一步加速血-房水屏障的破壞，從而加速后發(fā)障的形成。抑制纖維素生成的藥物主要包括肝素和組織纖溶酶。肝素能有效減輕人工晶體表面異物炎癥反應(yīng)，能抑制血小板聚集，防止其釋放第3因子及5-HT、前列腺素等炎性介質(zhì)，還可滅活凝血酶，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，并對(duì)晶體上皮細(xì)胞的增殖或移行有抑制作用，從而阻滯人工晶體表面纖維機(jī)化膜及后發(fā)障形成。代云海等[6]認(rèn)為白內(nèi)障摘除術(shù)中后房?jī)?nèi)植入肝素緩釋系統(tǒng)，能明顯減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，能安全、有效抑制后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，且存在一定量效關(guān)系。纖溶酶屬于絲氨酸蛋白酶，能夠特異的降解纖維蛋白從而抑制纖維素的生成。張?bào)薜萚7]在超聲乳化術(shù)畢的兔眼前房注射1 IU纖溶酶，發(fā)現(xiàn)纖溶酶能夠抑制PCO的發(fā)生，并且能夠降低前房炎癥反應(yīng)和bFGF的含量。但在抑制PCO發(fā)生應(yīng)用方面，纖溶酶應(yīng)用劑量和給藥的方式以及纖溶酶在前房?jī)?nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)仍需進(jìn)一步研究。

3 抗炎類藥物

抗炎藥物包括非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素。非甾體類抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶的活性從而抑制花生四烯酸最終生成前列腺素等炎性介質(zhì)，降低房水中前列腺素的濃度；而糖皮質(zhì)激素除了可抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放外，還可抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原吞噬和修飾，并抑制巨噬細(xì)胞的分裂和增殖。姚勇等[8]發(fā)現(xiàn)在內(nèi)障超聲乳化術(shù)中應(yīng)用雙氯芬酸鈉進(jìn)行水分離能有效降低后發(fā)性白內(nèi)障發(fā)生率，且眼內(nèi)使用較為安全。李燕子[9]發(fā)現(xiàn)在白內(nèi)障超聲乳化灌注液中加入地塞米松可明顯減輕術(shù)后炎癥反應(yīng),減少后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生。此外Yao等[10]發(fā)現(xiàn)地塞米松還可以抑制人晶狀體上皮細(xì)胞中的MMP(Matrix metalloproteinases，MMP)的活性和TGF-β2導(dǎo)致的細(xì)胞移行，從而防止后發(fā)障的形成和發(fā)展。

4 抑制細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附的藥物。

4.1 去整合素(Disintegrin)整合素是由α和β兩個(gè)亞單位組成的異二聚體跨膜蛋白，是一種廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞的表面受體，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)之間的粘附作用，目前至少發(fā)現(xiàn)了16種α亞單位和11種β亞單位，組成了20多種不同的整合素[11]。整合素細(xì)胞內(nèi)區(qū)與胞質(zhì)內(nèi)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相連，細(xì)胞外區(qū)與基質(zhì)蛋白或其他細(xì)胞上特異性配體的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arginine-glycine-aspartic acid,Arg-Gly-Asp，RGD)結(jié)構(gòu)結(jié)合，從而將ECM和細(xì)胞骨架連接起來，引起細(xì)胞內(nèi)的一系列生化反應(yīng)，進(jìn)而影響多種組織細(xì)胞功能的調(diào)控，包括細(xì)胞增生、遷移、粘附、分化、凋亡等[12]。去整合素是一類來源于蛇毒蛋白的小分子量蛋白質(zhì)，含有RGD或KGD序列，它們利用其RGD序列和整合素結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性的抑制整合素和相應(yīng)配體的結(jié)合，從而影響細(xì)胞的增生、粘附和移行。周星等[13]應(yīng)用去整合素Ecs (Endothelial cells，ECs)在體外作用于人LECs(Lens epithelial cells，LECs)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著Ecs劑量的增加和作用時(shí)間的延長，對(duì)細(xì)胞的抑制率增高，當(dāng)藥物質(zhì)量濃度達(dá)20 mg/L時(shí)，細(xì)胞增生抑制率高達(dá)92.4%，出現(xiàn)細(xì)胞大量死亡。且作用90 min后隨著Ecs劑量的增加，細(xì)胞的粘附抑制效應(yīng)也隨之增加，同時(shí)對(duì)細(xì)胞的移行抑制作用也逐漸增強(qiáng)。這些現(xiàn)象都提示去整合素Ecs對(duì)LECs的增生、膠原的粘附和移行具有良好的抑制作用。

4.2 依地酸二鈉(EDTA-2Na)依地酸二鈉(EDTA-2Na)是一種常用的Ca2+螯合劑，在水中溶解度高，不易分解代謝，不易透過細(xì)胞膜，它可以螯合細(xì)胞粘合素中的Ca2+，從而破壞細(xì)胞間的連接，使細(xì)胞分離。依地酸二鈉可以螯合晶狀體上皮細(xì)胞上粘附分子中的Ca2+，使晶狀體上皮細(xì)胞從晶狀體囊上分離，并阻止晶狀體上皮細(xì)胞向后囊移行，從而預(yù)防PCO的發(fā)生。Hazra等[14]在晶狀體超聲乳化吸出術(shù)后的兔眼前房注入5 mg依地酸二鈉，于1個(gè)月后取晶狀體囊膜組織觀察晶狀體上皮細(xì)胞增生及移行結(jié)果，發(fā)現(xiàn)依地酸二鈉處理組晶狀體上皮細(xì)胞增生和遷移細(xì)胞數(shù)目明顯減少，并且試驗(yàn)也證實(shí)了依地酸二鈉不會(huì)改變眼壓，也不改變角膜內(nèi)皮細(xì)胞的密度、形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)。

5 細(xì)胞生長因子類藥物

白內(nèi)障囊外摘除人工晶體植入術(shù)中機(jī)械性創(chuàng)傷、術(shù)后炎癥反應(yīng)及術(shù)后血-房水屏障的破壞等都可以引起房水中大量細(xì)胞生長因子的分泌和釋放，主要包括轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、表皮生長因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL)、血小板纖維生長因子(PDGF)等[15]，以上誘發(fā)PCO的細(xì)胞外信號(hào)與LEC表面的受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)傳遞，活化細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄基因，從而導(dǎo)致細(xì)胞的生物學(xué)改變，發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial mesenchymal transition，EMT)，最終導(dǎo)致后囊膜混濁[3]。

5.1 成纖維細(xì)胞生長因子(Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)有酸性(aFGF)和堿性(bFGF)兩種形式，它能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的有絲分裂、中胚層細(xì)胞的生長，還可刺激血管形成，在創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮重要作用。FGF存在兩類受體：一類是高親和力受體，屬酪氨酸蛋白激酶類受體；另一類是低親和力受體，即肝素樣受體，為硫酸乙酰肝素蛋白多糖類物質(zhì)。bFGF具有多種生物學(xué)活性，既能有效促進(jìn)細(xì)胞分裂和促進(jìn)人晶狀體上皮細(xì)胞增殖，還可促進(jìn)其膠原合，在白內(nèi)障術(shù)后后發(fā)性白內(nèi)障的形成起一定作用。馮希敏等[16]發(fā)現(xiàn)奧曲肽可明顯抑制bFGF誘導(dǎo)的兔晶狀體上皮細(xì)胞的增殖，并呈一定劑量依賴關(guān)系,為臨床篩選防治后發(fā)性白內(nèi)障的藥物提供一定的依據(jù)。

5.2 血小板源性生長因子(Platete rivied growth factor，PDGF)血小板源性生長因子(PDGF)屬于糖蛋白二聚體(分子量27 000～35 000)家族，在胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化和對(duì)組織損傷的反應(yīng)等過程中具有重要的作用。其生理作用主要有：對(duì)白細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的趨化性；刺激成纖維細(xì)胞的膠原化；促細(xì)胞分裂與增生。人類房水中正常濃度的PDGF在調(diào)節(jié)人晶狀體上皮細(xì)胞的增殖、移行、分化起重要作用，高濃度的PDGF則能促進(jìn)晶狀體上皮細(xì)胞異常增殖，并促使晶狀體上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Chen等[17]觀察到PDGF有引導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞分化的潛在作用，PDGF可短暫激活房水中的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，協(xié)同F(xiàn)GF共同促進(jìn)晶狀體上皮細(xì)胞的增殖。

5.3 結(jié)締組織生長因子(Connective tissue growth factor，CTGF)結(jié)締組織生長因子(CTGF)是一種由349個(gè)氨基酸組成，分子量為34～38 kD的富含半胱氨酸的分泌肽，在促細(xì)胞增殖、遷移及分化過程中起重要作用。其主要作用有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和成纖維細(xì)胞增殖；介導(dǎo)細(xì)胞粘附和遷移；促纖維化作用等。目前認(rèn)為CTGF可能作為TGFβ部分生物學(xué)功能的下游效應(yīng)介質(zhì)，介導(dǎo)其促纖維化作用、刺激成纖維細(xì)胞增生和ECM的合成[18]。馬波等[19]發(fā)現(xiàn)CTGF可以促進(jìn)人晶狀體上皮細(xì)胞α-SMA、Fn及COL-I基因和蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)LECs轉(zhuǎn)分化成梭形的肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞的增殖及ECM的合成，從而導(dǎo)致后囊膜混濁。

5.4 轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)TGF-β是由兩個(gè)結(jié)構(gòu)相同或相近的、分子量約12.5 kDa的亞單位借二硫鍵連接的雙體，是目前公認(rèn)的誘發(fā)纖維化形成最強(qiáng)的生長因子，而TGF-β2則是眼內(nèi)誘導(dǎo)PCO發(fā)生的最重要的因子[20]。Smad蛋白在TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路中起重要作用，TGF-β可通過激活Smad蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)細(xì)胞的眾多生物行為[21]。Smad蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路大致如下：TGF-β首先與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合而活化，激活受體型Smads(Smad2、3)蛋白，再和通用型Smads(Smad4)結(jié)合形成復(fù)合物轉(zhuǎn)入核內(nèi)，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)；而抑制型Smads(Smad6、7)則可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TGF-β受體，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[22]，臨床上可通過干擾Smad蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路的不同靶位來抑制白內(nèi)障術(shù)后PCO的形成。林婷婷等[23]在體外人LECs系SRAO1/04細(xì)胞株培養(yǎng)模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TGF-β2可以誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞LECs發(fā)生上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Epithelial-myofibroblast transition，EMT)，而雷帕霉素(Rapamycin，RAPA)具有抑制TGF-β2誘導(dǎo)的LECs EMT作用，且其作用呈劑量和時(shí)間依賴性，從而對(duì)PCO的形成起到一定抑制作用。

5.5 基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMP)抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMP)是參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解的一類Ca2+-Zn2+離子依賴性的內(nèi)源性蛋白水解酶家族。MMP幾乎能降解除多糖以外的所有ECM成分，其在TGF-β2誘導(dǎo)的基質(zhì)收縮中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Eldred等[24]發(fā)現(xiàn)MMP抑制劑GM6001、MMP2 siRNA和MMP中和抗體能抑制TGF-β2介導(dǎo)的基質(zhì)收縮，并且通過MMP中和抗體預(yù)處理人晶狀體囊袋可以減輕TGF-β2誘導(dǎo)的人晶狀體后囊袋的褶皺形成，這些結(jié)果都提示MMP抑制劑在PCO的治療中可能起重要作用。

目前，對(duì)于抑制PCO的發(fā)生不論是手術(shù)中的非藥物方面的探索，還是術(shù)中、術(shù)后的藥物方面的研究尚無令人滿意的結(jié)果。以往研究的多種抗增殖藥物因其毒副作用限制了它們的臨床應(yīng)用。但是隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的進(jìn)展，不久的將來PCO可能得到有效的防治。

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Advances in the drugs for prevention and treatment of posterior capsule opacification.

CHEN Jin-jin,WANG Ping.
Renmin Hospital,China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Posterior capsule opacification(PCO)is the most common complication after cataract extraction with intraocular lens(IOL)implantation.It is the main factor influencing the postoperative visual acuity.In recent years,scholars at home and abroad from pharmacology study of preventing PCO made a lot of progress.This review made a summary on the mechanism and progress in the drugs for the prevention and treatment of PCO.

Posterior capsule opacification;Drugs;Mechanism

R776.1

A

1003—6350（2014）22—3355—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1312

2014-05-27)

王平。E-mail：272593422@qq.com