甲狀腺自身抗體對(duì)病理性妊娠及不孕癥影響的研究進(jìn)展＊

王進(jìn)進(jìn)， 王 旭

南京中醫(yī)藥大學(xué) 1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)學(xué)2009級(jí) 2第一臨床醫(yī)學(xué)院中醫(yī)內(nèi)科教研室，南京210046

病理性妊娠及不孕癥是醫(yī)學(xué)界一直努力攻克的難題，多年來對(duì)其研究多停留在下丘腦－垂體－性腺軸的層次，隨著研究的不斷深入，甲狀腺功能異常導(dǎo)致不孕癥及病理妊娠受到了越來越多的重視。然而近年來卻發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常而甲狀腺自身抗體陽性的女性人群，其不孕及病理妊娠的發(fā)生率仍然很高，這就為一些不明原因的流產(chǎn)及不孕癥提供了可靠的解釋。甲狀腺自身抗體成為繼血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3），游離甲狀腺素（FT4），促甲狀腺激素（TSH）后實(shí)驗(yàn)室檢查的另一個(gè)重點(diǎn)。抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO－Ab）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG－Ab）、促甲狀腺激素受體抗體（TR－Ab）陽性不僅是自身免疫性甲狀腺疾病的特異性標(biāo)志，也對(duì)探尋病理性妊娠及不孕癥的病因有重要意義。

1 自身免疫抗體對(duì)病理妊娠及不孕癥的影響

人體免疫系統(tǒng)主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫，體液免疫又包括自身免疫和同種免疫。與生殖和妊娠密切相關(guān)的自身免疫抗體包括抗核抗體（ANA）、抗心磷脂抗體（ACA）、TPO－Ab、TG－Ab、TR－Ab。

1．1 非甲狀腺自身抗體ACA與ANA導(dǎo)致不良妊娠

關(guān)于ACA與ANA的研究先于甲狀腺自身抗體出現(xiàn)在影響病理性妊娠的抗體行列中，兩者與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA）的關(guān)系最為密切。RSA是指連續(xù)2次或2次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)生率約為1%，其病因十分復(fù)雜，近年研究認(rèn)為RSA的發(fā)生與免疫因素有關(guān)。

ANA是一組自身抗細(xì)胞核內(nèi)DNA、RNA、蛋白質(zhì)或這些物質(zhì)的復(fù)合物抗體的總稱。Stricker等［1］報(bào)道復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中 ANA的陽性率為28%，高金瑜等［2］的研究中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者ANA的陽性率為20%。ANA導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制：不少細(xì)胞核抗原具有RNA多聚酶的作用，這些抗原對(duì)于RNA的轉(zhuǎn)錄起著重要作用。ANA是一種與RNA相結(jié)合的抗體，因此可能引起RNA轉(zhuǎn)錄的障礙，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)的表達(dá)，導(dǎo)致流產(chǎn)。也有人認(rèn)為ANA干擾了細(xì)胞的分裂過程而致流產(chǎn)。

ACA是一種自身免疫性抗體，越來越多的資料顯示它與子癇前期、胎盤早剝、先天性畸形等病理性妊娠有密切關(guān)系，ACA異常是生殖障礙的危險(xiǎn)標(biāo)志，也與晚期RSA密切相關(guān)。國內(nèi)林其德等［3］對(duì)301例排除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者進(jìn)行ACA檢測(cè)，其陽性率為14．29%。ACA致病機(jī)制：①ACA與血管內(nèi)皮細(xì)胞的磷脂成分結(jié)合，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放花生四烯酸，從而使前列腺素合成減少，引起血管收縮及血小板聚集。②血管內(nèi)皮損傷使血小板粘附、聚集、釋放血栓素A2使血管內(nèi)皮進(jìn)一步收縮，血管內(nèi)血栓形成，引起胎盤及蛻膜血管病變而導(dǎo)致流產(chǎn)。③ACA還可與β2－糖蛋白1（β2－GP1）結(jié)合抑制其抗凝血活性。④ACA也可激活補(bǔ)體，引起炎癥反應(yīng)和血栓形成，導(dǎo)致流產(chǎn)［2］。

1．2 單純甲狀腺自身抗體異常與生殖及妊娠結(jié)局的關(guān)系

甲狀腺功能異常的患者多伴有生殖與妊娠的障礙，由于其很容易發(fā)現(xiàn)與診斷，通過激素水平的檢測(cè)和藥物的及時(shí)糾正可以獲得健康的妊娠結(jié)局。而近年來卻發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常伴有甲狀腺相關(guān)抗體陽性的人群其不孕及流產(chǎn)的發(fā)生率也很高。我國高金瑜等［2］檢測(cè)了100例有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史甲狀腺功能正常的患者及100例正常人，研究組甲狀腺自身抗體總陽性率（20%）顯著高于對(duì)照組（10%）。該研究同時(shí)比較甲狀腺自身抗體陽性組和陰性組中ANA和ACA的陽性率，兩組類似，故認(rèn)為甲狀腺自身抗體是影響妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1．2．1 TPO－Ab對(duì)生殖及妊娠結(jié)局的影響 TPOAb又名抗甲狀腺微粒體抗體，由甲狀腺濾泡細(xì)胞合成，是催化甲狀腺激素合成的主要酶，在濾泡腔面的微絨毛處分布最為豐富，其生成和活性受TSH調(diào)節(jié)。TSH與TPO－Ab結(jié)合后會(huì)抑制酶的活性，引發(fā)補(bǔ)體效應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用而破壞甲狀腺細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能減退。Premawardhana等［4］曾報(bào)道，育齡婦女血清中TPO－Ab陽性率達(dá)13．8%。研究表明TPO－Ab陽性合并TSH升高的人群中每年大約有15%發(fā)生臨床甲狀腺功能減退癥［5］；孕婦產(chǎn)后甲狀腺炎發(fā)生率、嚴(yán)重程度、分型與TPO－Ab水平呈正相關(guān)［6］，TPO－Ab水平過高可使流產(chǎn)機(jī)會(huì)增加［7］，孕期母親TPO－Ab陽性是與后代認(rèn)知評(píng)分降低相關(guān)的最重要的因素［8］。

研究表明TPO－Ab可能與早產(chǎn)有關(guān)。Ghafoor等［9］研究評(píng)估1 500名巴基斯坦孕婦的妊娠結(jié)局與TPO－Ab的關(guān)系，發(fā)現(xiàn) TPO－Ab陽性率為11．2%，TPO－Ab陽性的孕婦有26．8%早產(chǎn)，大于TPO－Ab陰性的孕婦（8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Negro等［10］前瞻性研究意大利984例甲狀腺功能正常孕婦的早期妊娠TPO－Ab和早產(chǎn)的關(guān)系，其中115例孕婦TPO－Ab陽性，抗體陽性組的早產(chǎn)率明顯高于抗體陰性組。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不孕婦女TPO－Ab陽性率遠(yuǎn)高于健康婦女。Poppe等［11］發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥不孕者的TPO－Ab陽性率遠(yuǎn)高于生育功能正常者。Krassas等［12］發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征不孕者TPO－Ab和TG－Ab陽性率遠(yuǎn)高于正常生育者。Poppe等［13］發(fā)現(xiàn)行人類輔助生殖技術(shù)（ART）婦女TPO－Ab陽性率達(dá)18%，對(duì)照的同齡經(jīng)產(chǎn)婦陽性率為8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1．2．2 TG－Ab對(duì)生殖及妊娠結(jié)局的影響 TG－Ab包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，其中以IgG2活性最高。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）是甲狀腺素合成的主要場(chǎng)所，TG－Ab與TG結(jié)合后導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，女性人群中TG－Ab陽性率為11．22%［14］。妊娠期母體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生適度的免疫抑制，甲狀腺自身抗體TPO－Ab和TG－Ab在妊娠后滴度逐漸降低，分娩后反跳性增高［15］。Stagnaro－Green［16］對(duì)953例孕婦檢測(cè)TG－Ab，將所有早產(chǎn)孕婦124例列為研究組，余下829例足月分娩孕婦中隨機(jī)抽取124例列為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TG－Ab陽性組早產(chǎn)（孕周＜32周）的危險(xiǎn)性增加了2．5倍。

1．2．3 TR－Ab對(duì)生殖及妊娠結(jié)局的影響 TR－Ab是一種多克隆抗體，主要包括甲狀腺刺激性抗體（TS－Ab）和甲狀腺刺激阻滯性抗體（TSB－Ab）。它們與TSH受體結(jié)合，分別導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)和減退。如果母親體內(nèi)TS－Ab占優(yōu)勢(shì)，則TS－Ab通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，模仿TSH作用，通過cAMP的介導(dǎo)，使T3、T4合成與分泌增加，導(dǎo)致新生兒甲亢。如果母親體內(nèi)TSB－Ab起主要作用，則TSBAb通過影響胎兒TSH對(duì)甲狀腺的刺激效應(yīng)，或直接阻斷cAMP的釋放，抑制甲狀腺的生長(zhǎng)和功能，導(dǎo)致甲狀腺功能減低，并隨著新生兒體內(nèi)TSB－Ab逐漸消失［17］。研究發(fā)現(xiàn)直至甲狀腺前體細(xì)胞移位至頸前正常位置（大約在10～12周），胎兒的TSH受體才開始表達(dá)［18］。缺乏功能性TSH受體的胎兒可出現(xiàn)甲狀腺功能減退和發(fā)育不全，但其甲狀腺的位置是正常的［19］。由于妊娠早期胎兒的TSH受體尚未表達(dá)，故此時(shí)母體循環(huán)中的TR－Ab對(duì)胎兒的甲狀腺功能影響不大。但是在妊娠中后期它與甲狀腺組織免疫性損傷密切相關(guān)，?？蓪?dǎo)致流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、先天性畸形及嬰兒甲狀腺功能異常等，甚至引發(fā)下一代神經(jīng)－心理－智力的改變［20］。

2 甲狀腺自身抗體異常導(dǎo)致生殖障礙與病理妊娠的機(jī)制

目前甲狀腺自身抗體異常導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的機(jī)制尚不明確，目前的假說主要有3種：①有研究者認(rèn)為甲狀腺抗體陽性率升高只是一種異常免疫狀態(tài)的標(biāo)志，而異常的免疫狀態(tài)可能導(dǎo)致不穩(wěn)定的植入過程，與流產(chǎn)或早產(chǎn)等不良妊娠間接相關(guān)。②甲狀腺是隱蔽抗原，妊娠期間甲狀腺處于高刺激狀態(tài)。雖然抗體陽性時(shí)甲狀腺激素未表現(xiàn)異常，但可以表明甲狀腺已受損害，僅處于亞臨床階段，其導(dǎo)致流產(chǎn)和早產(chǎn)的危險(xiǎn)性明顯增加［21］。③甲狀腺抗體影響胎盤功能：妊娠期胎兒細(xì)胞經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移到母體甲狀腺呈微嵌合狀態(tài)，可能導(dǎo)致甲狀腺抗體對(duì)胎盤反應(yīng)性增高，出現(xiàn)胎盤功能降低，或甲狀腺抗體影響了胎盤激素，如人絨毛膜促性腺激素，甲狀腺抗體可能通過對(duì)胎盤的直接作用而阻礙妊娠過程，導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局［22］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明注射了人甲狀腺球蛋白的小鼠出現(xiàn)抗甲狀腺抗體，小鼠甲狀腺功能正常，但胚胎吸收率增高，胎盤及胚胎的重量減輕均較對(duì)照組明顯。胎盤組織中發(fā)現(xiàn)抗體，胚胎組織中未發(fā)現(xiàn)抗體，推測(cè)抗體直接導(dǎo)致胎盤的損害［23］。

3 甲狀腺自身抗體導(dǎo)致的自身免疫性甲狀腺疾病對(duì)妊娠的影響

自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）是女性最常見的自身免疫性疾病，育齡期婦女的患病率約為5%～10%，AITD也是導(dǎo)致甲狀腺功能異常最常見的原因。但AITD者也可以不伴甲狀腺功能異常而被漏診。AITD與生殖、自然流產(chǎn)的關(guān)系最為密切，排卵障礙以及流產(chǎn)者多易合并AITD［24］。

馬慧英［25］的研究表明在自身免疫性甲狀腺疾病患者的血清中，TR－Ab、TPO－Ab、TG－Ab水平顯著高于單純性甲狀腺腫組、自身免疫性疾病組和正常對(duì)照組（均P＜0．05）。也有報(bào)道認(rèn)為這些抗體在自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸以及疾病的診斷、鑒別診斷等方面發(fā)揮著重要作用。TPOAb是介導(dǎo)AITD細(xì)胞毒性作用的主要抗體，可通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用造成甲狀腺細(xì)胞的直接損傷［26］。通過對(duì)AITD甲狀腺自身抗體的臨床研究證實(shí)，TR－Ab在彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves，GD）的致病中起重要作用，而 TG－Ab、TPO－Ab，尤其是TPO－Ab在 橋本甲狀腺炎（Hashimoto Thyroiditis，HT）的致病中起重要作用，TPO－Ab可以作為AITD特征性的診斷指標(biāo)［27］。

4 甲狀腺抗體異常的治療原則與方法

自身抗體陽性者，原則上是抗凝治療。Galli等［28］認(rèn)為用低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)合及規(guī)范化治療可使妊娠率由原來0～40%提高到70%～80%；采取抗免疫抑制療法治療，用小劑量免疫球蛋白治療的成功率為95%［1］。有報(bào)道提出左旋甲狀腺素治療可以降低抗甲狀腺抗體陽性者妊娠失敗的風(fēng)險(xiǎn)［29］。高金瑜等［2］對(duì)于甲狀腺抗體陽性者妊娠前3個(gè)月開始使用潑尼松和阿司匹林治療，已取得數(shù)例成功。另外，在臨床治療過程中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)甲狀腺自身抗體活性可以指導(dǎo)臨床用藥。比如GD患者TR－Ab活性呈下降趨勢(shì)表明治療恰當(dāng)；如果TRAb活性不降反而升高，說明病情反復(fù)，需要增加藥物劑量或者是延長(zhǎng)藥物減量階段；如果甲狀腺功能恢復(fù)正常，但TR－Ab值仍為陽性，說明GD的發(fā)病因素仍然存在，應(yīng)繼續(xù)服用維持劑量持續(xù)治療至TR－Ab轉(zhuǎn)為陰性，否則停藥后易復(fù)發(fā)，這在臨床上已經(jīng)得到驗(yàn)證［30］。

5 結(jié)語

全面檢查甲狀腺相關(guān)指標(biāo)，明確甲狀腺相關(guān)疾病及抗體異常對(duì)妊娠的影響，盡早確立適當(dāng)?shù)闹委熢瓌t，對(duì)病理性妊娠及不孕癥的防治具有重大的意義，長(zhǎng)遠(yuǎn)來看可以提高人口素質(zhì)。

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