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    脂蟾毒配基胃腸道穩(wěn)定性的研究

    2014-04-01 08:43:42林桂濤盛華剛林煜棠
    中成藥 2014年4期

    宋 心, 林桂濤, 盛華剛, 張 超, 林煜棠

    (1.山東中醫(yī)藥大學(xué), 山東 濟(jì)南 250355; 2.山東明仁福瑞達(dá)制藥股份有限公司, 山東 濟(jì)南 250104;3.中國藥科大學(xué), 江蘇 南京 211198)

    脂蟾毒配基是中藥蟾酥(Bufonisvenenum)中的主要活性成分之一,是蟾酥抗腫瘤作用的主要成分[1]。脂蟾毒配基較容易從蟾酥提取純化。脂蟾毒配基結(jié)構(gòu)中含有易水解的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu),易被酸、堿、酶等水解,可能失去原有生物活性[2-4],故需要研究脂蟾毒配基在胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性,以指導(dǎo)對其口服劑型的處方設(shè)計(jì)。本實(shí)驗(yàn)對脂蟾毒配基在人工胃液、人工腸液、人工胃液NE(無胃蛋白酶)、人工腸液(無胰蛋白酶)等體外模擬胃腸道條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行考察[5-6],為口服劑型選擇提供理論依據(jù)。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器 Agilient 1200高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);色譜柱: Kromasil C18(200 mm×4.6 mm,5 μm);離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠LDZ4-0.8);210電子分析天平(日本島津);HH系列恒溫水浴鍋(江蘇金壇中大儀器廠);TU-1901紫外可見分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司);0.45 μm微孔濾膜。

    1.2 材料 脂蟾毒配基對照品(中國藥品生物制品檢定所,110718-201108,供含量測定);胃蛋白酶(北京康倍斯蛋白酶有限公司);胰酶(北京金諾欣成化工有限公司);甲醇(色譜純,天津市四友化學(xué)品有限公司);乙腈(Acetonitrile公司);其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 試液的配制

    2.1.1 人工胃液的配制[7]取稀鹽酸16.4 mL,加水約800 mL與胃蛋白酶10 g加水稀釋成1 000 mL,即得。

    2.1.2 人工NE胃液的配制[7]取稀鹽酸16.4 mL,加水稀釋成1 000 mL,即得。

    2.1.3 人工腸液的配制[8]取磷酸二氫鉀6.8 g,加水500 mL使溶解,用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8;另取胰酶10 g,加水適量使溶解,將兩液混合后,加水稀釋至1 000 mL,即得。

    2.1.4 人工NE腸液的配制[8]取磷酸二氫鉀6.8 g,加水500 mL使溶解,用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8,加水稀釋至1 000 mL,即得。

    2.2 脂蟾毒配基測定方法學(xué)考察

    2.2.1 色譜條件[9]Kromasil C18色譜柱(200 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相為乙腈-水(50∶50);體積流量1 mL/min;檢測波長296 nm;柱溫30 ℃;進(jìn)樣量20 μL。

    2.2.2 專屬性考察 分別吸取脂蟾毒配基溶液、空白人工胃液、空白人工NE胃液、空白人工腸液、空白人工NE腸液20 μL,注入液相色譜儀,在上述色譜條件下測定,結(jié)果表明脂蟾毒配基的出峰時(shí)間為8.5 min,而其他的胃腸液沒有相應(yīng)峰,說明胃腸液沒有干擾。結(jié)果見圖1。

    圖1 不同溶液色譜圖

    2.2.3 線性關(guān)系的考察 精密稱取脂蟾毒配基對照品,用甲醇溶解成質(zhì)量濃度為10.0 μg/mL的溶液,分別吸取適量,置于10 mL量瓶中,加水至刻度,搖勻,制成脂蟾毒配基質(zhì)量濃度分別為0.5、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0 μg/mL的溶液,分別吸取20 μL,注入液相色譜儀,測定。以脂蟾毒配基峰面積為縱坐標(biāo),脂蟾毒配基質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得脂蟾毒配基的線性回歸方程為Y=5 482.2X-1 265.9,r=0.999 6。結(jié)果表明,脂蟾毒配基在0.5~10 μg/mL范圍內(nèi),質(zhì)量濃度和峰面積之間呈良好的線性關(guān)系。

    2.3 脂蟾毒配基在不同的胃腸液中穩(wěn)定性考察 精密稱取脂蟾毒配基3.38 mg,置于25 mL量瓶中,加甲醇溶解,并加甲醇至刻度,搖勻(135 μg/mL)。精密吸取0.5 mL,共4份,置于5 mL 量瓶中,分別加人工胃液、 人工腸液、人工胃液NE和人工腸液NE至刻度,搖勻,置于37 ℃水浴中,于不同時(shí)間點(diǎn)取樣(用0.45 μm濾膜過濾),測定。結(jié)果見表1~3和圖2、圖3。脂蟾毒配基在人工胃腸液中殘留量與時(shí)間的數(shù)學(xué)關(guān)系見表2。

    表1 脂蟾毒配基在人工胃液中不同時(shí)間殘留量(n=3)

    表2 脂蟾毒配基在人工腸液中不同時(shí)間殘留量(n=3)

    表3 脂蟾毒配基在人工胃腸液中殘留量與時(shí)間的數(shù)學(xué)關(guān)系

    圖2 脂蟾毒配基在人工胃液中的變化曲線

    圖3 脂蟾毒配基在人工腸液中的變化曲線

    由表1和圖2、圖3可知,脂蟾毒配基在人工胃液中酸性環(huán)境下很不穩(wěn)定,1 h后,脂蟾毒配基僅剩下23%;胃蛋白酶對脂蟾毒配基的分解破壞影響不大。脂蟾毒配基在人工腸液中穩(wěn)定性相對較好,脂蟾毒配基與不含有胰酶的人工腸液共存24 h,脂蟾毒配基的剩余量仍然達(dá)到87%以上。胰酶能夠脂蟾毒配基發(fā)生結(jié)合,從而影響了脂蟾毒配基的定量測定。

    3 討論

    3.1 藥物在胃腸道環(huán)境下穩(wěn)定性測定是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中非常必要的研究步驟[10-11],他對于藥物結(jié)構(gòu)的修飾、劑型的選擇,生產(chǎn)條件的確定均具有重要的意義。尤其對結(jié)構(gòu)中含有酯、內(nèi)酯、酰胺、內(nèi)酰胺等不穩(wěn)定基團(tuán)的化合物[12],研究其在體內(nèi)各階段(還包括血漿中)的穩(wěn)定性是非常必要的。脂蟾毒配基中具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu),與酸、堿或酶接觸易被破壞。

    3.2 脂蟾毒配基在人工胃液的環(huán)境中穩(wěn)定性較差,如果胃排空時(shí)間按照1~2 h計(jì)算,殘留的藥物僅剩下10%~20%,因此,脂蟾毒配基制成口服劑型時(shí),應(yīng)考慮防止其在胃中的釋放,同時(shí)亦表明其不適合制成胃駐留型緩控釋制劑。從脂蟾毒配基在人工模擬NE胃液中與人工模擬胃液中的穩(wěn)定性基本一致,藥物殘留量與時(shí)間的關(guān)系曲線基本重合的情況說明胃蛋白酶不是影響脂蟾毒配基穩(wěn)定性的主要因素,胃內(nèi)的酸性環(huán)境才是引起脂蟾毒配基穩(wěn)定性下降的主要原因。

    3.3 脂蟾毒配基在人工腸液的環(huán)境中穩(wěn)定性較好,雖然在24 h內(nèi),脂蟾毒配基的殘留量在減小,但經(jīng)過24 h仍然還保留了近90%。所以,脂蟾毒配基不會(huì)因?yàn)樵谀c中被破壞降解而影響吸收。

    3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,人工腸液中的胰酶似乎能夠降解脂蟾毒配基,在相同的時(shí)間點(diǎn),在含有胰酶的人工腸液中均較不含胰酶的人工腸液中脂蟾毒配基的殘留量小。但從降解曲線可以看出,兩條曲線是平行的,在觀測的每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上,兩者殘留量的差異為15.8±1.0,此說明兩者造成脂蟾毒配基微量降解的機(jī)理是相同的。另外從兩者降解的數(shù)學(xué)模式也可以看出兩者的降解機(jī)理是相同的,胰酶對脂蟾毒配基不具有降解作用。出現(xiàn)測定結(jié)果的差異可能是胰酶對脂蟾毒配基有吸附作用。此吸附可能影響到藥物的吸收和作用,吸附的機(jī)理與模式需進(jìn)一步研究。

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