穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸的制備及其體外釋放度

孟戎茜， 劉曉燕， 付玉佳

(太原工業(yè)學(xué)院化學(xué)與化工系，山西 太原 030008)

穿心蓮內(nèi)酯是中藥穿心蓮的主要活性成分之一，具有祛熱解毒，消炎止痛之功效，因其對(duì)細(xì)菌性及病毒性上呼吸道感染和痢疾有特殊療效，被譽(yù)為天然抗生素[1]。近年來(lái)隨著研究的深入對(duì)其抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)方面的研究也取得了較大的進(jìn)展，并展現(xiàn)了誘人的抗腫瘤效果[2]。由于穿心蓮內(nèi)酯難溶于水，口服吸收較差，生物利用度低，從而影響其療效，目前已上市的穿心蓮劑型主要為速釋劑型：注射劑、片劑、滴丸劑等，具有藥物釋放快、維持療效短等特點(diǎn)，然而隨著臨床研究發(fā)現(xiàn)，上述劑型由于釋藥過(guò)快易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)及腎臟的損害作用等副作用[3-6]。

緩釋滴丸是基于緩控釋固體分散體技術(shù)并采用滴制法所制成，具有增加藥物溶解度和控制藥物釋放，提高生物利用度，減少服用次數(shù)和劑量等特點(diǎn)[7]。為此，本實(shí)驗(yàn)采用固體分散體技術(shù)，即采用速釋性PEG6000和緩釋性固體分散體載體材料硬脂酸，制備出穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸，期望12 h服用一次，達(dá)到減小血藥濃度波動(dòng)、提高患者依從性、增加藥物吸收的目的[8]，并為開(kāi)發(fā)穿心蓮內(nèi)酯的新制劑提供參考。

1 儀器與材料

1.1 儀器 DWJDW-III型實(shí)驗(yàn)大丸機(jī)(煙臺(tái)開(kāi)發(fā)區(qū)博森制藥機(jī)械有限公司)；TU-1901 雙光束紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)；RC-8DS 型溶出度測(cè)試儀(天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司)。

1.2 試藥 穿心蓮內(nèi)酯對(duì)照品(純度98.7%，批號(hào)110797-201108供含量測(cè)定用，中國(guó)食品藥品檢定研究院)；穿心蓮內(nèi)酯(純度98.6%，批號(hào)SP20130212，陜西森弗生物技術(shù)有限公司)；PEG6000(分析純，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所)；硬脂酸(分析純，天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司)；十二烷基硫酸鈉(分析純，北京中聯(lián)化工試劑廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 穿心蓮內(nèi)酯測(cè)定方法的建立 采用紫外分光光度法，以甲醇作為溶劑，考察穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸中主藥穿心蓮內(nèi)酯的測(cè)定方法，同時(shí)為正交試驗(yàn)中載藥率的計(jì)算提供依據(jù)。

2.1.1 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇 精密稱取穿心蓮內(nèi)酯對(duì)照品適量，用甲醇溶解，移置25 mL的量瓶中定容，即為對(duì)照品貯備溶液；精密吸取0.5 mL對(duì)照品貯備溶液置10 mL量瓶中，用甲醇定容即為對(duì)照品溶液。

精密稱取空白基質(zhì)適量，用甲醇溶解，移置25 mL量瓶中定容，即為空白貯備液；照對(duì)照品溶液配制方法得到空白溶液。

分別精密吸取0.5 mL對(duì)照品溶液和0.5 mL空白溶液，置10 mL量瓶中，用甲醇定容，即得空白+對(duì)照品溶液。

取對(duì)照品溶液、空白溶液和空白+對(duì)照品溶液，以甲醇作為空白對(duì)照，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(《中國(guó)藥典》2010版一部附錄VA)[9]在200～400 nm內(nèi)進(jìn)行波長(zhǎng)掃描，結(jié)果見(jiàn)圖1～3。

由圖1可知穿心蓮內(nèi)酯在224.5 nm處有最大吸收，由圖2可發(fā)現(xiàn)空白溶液在224.5 nm處有一定的吸收，但通過(guò)對(duì)比圖1～3可知，空白溶液+對(duì)照品溶液的吸收度為對(duì)照品溶液吸收度與空白溶液的吸收度的疊加，故測(cè)定穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸中藥物含量時(shí)，以空白溶液為對(duì)照，可消除基質(zhì)對(duì)滴丸中藥物含量測(cè)定的干擾，故確定對(duì)穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)所選取的波長(zhǎng)為最大吸收波長(zhǎng)224.5 nm。

圖1 對(duì)照品溶液紫外掃描圖

圖2 空白溶液紫外掃描圖

圖3 空白+對(duì)照品溶液紫外掃描圖

2.1.2 溶液的配制 精密稱取對(duì)照品10.3 mg置50 mL量瓶，用甲醇定容，即為穿心蓮內(nèi)酯對(duì)照品貯備液(質(zhì)量濃度為203.3 mg/L)。按預(yù)定處方藥物與基質(zhì)(硬脂酸∶聚乙二醇6 000為1∶4)比例為1∶2制備緩釋滴丸，取穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸適量，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉31.1 mg，用甲醇溶解，轉(zhuǎn)移置50 mL量瓶中，用甲醇定容至刻度，作為樣品貯備液。按預(yù)定處方比例制備空白滴丸，取空白滴丸適量，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉20.5 mg，按上述操作制得空白儲(chǔ)備溶液。

2.1.3 線性關(guān)系 分別取穿心蓮內(nèi)酯對(duì)照品貯備液0.8、0.6、0.5、0.4、0.2 mL置10 mL量瓶中，用甲醇定容，即為穿心蓮內(nèi)酯-甲醇的對(duì)照品溶液。以甲醇作為空白對(duì)照，用紫外分光光度方法，在224.5 nm處測(cè)得不同質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液的吸收度。結(jié)果表明，在4.07～16.27 mg/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，與吸收度呈良好線性關(guān)系，線性方程為y=0.045x+0.006(r=0.992)。

2.1.4 重復(fù)性試驗(yàn) 取穿心蓮內(nèi)酯對(duì)照品貯備液1.25 mL置25 mL量瓶，用甲醇定容，用紫外分光光度方法在224.5 nm處重復(fù)測(cè)定5次，測(cè)得平均吸收度為0.4 676，RSD為0.126%<1%，表明該方法重復(fù)性良好。

2.1.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.1.4”項(xiàng)中所配制的對(duì)照品溶液，測(cè)定在0、2、4、6、8 h的吸收度，結(jié)果RSD為0.647%<1%，表明該方法至少在8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.1.6 回收率試驗(yàn) 分別精密吸取穿心蓮內(nèi)酯對(duì)照品貯備液0.5 mL和穿心蓮內(nèi)酯樣品貯備液0.5 mL置25 mL量瓶，用甲醇定容，平行配制6份；精密吸取空白液0.5 mL用甲醇定容至25 mL量瓶中，作為空白對(duì)照。在224.5 nm處測(cè)定其吸收度，計(jì)算回收率。結(jié)果平均回收率為87.25%，RSD為0.90%，表明該方法回收率高，準(zhǔn)確度良好。

2.2 體外釋放度試驗(yàn)方法的建立

2.2.1 釋放介質(zhì)的選擇 分別以磷酸緩沖液(pH6.8)，0.6%十二烷基硫酸鈉溶液，0.9%十二烷基硫酸鈉溶液作為釋放介質(zhì)，觀察緩釋滴丸中主藥在12 h內(nèi)的釋藥情況，釋放度試驗(yàn)結(jié)果表明：緩釋滴丸在磷酸緩沖液(pH6.8)、0.6%十二烷基硫酸鈉溶液和水三種介質(zhì)中12 h釋藥不完全，而在0.9%十二烷基硫酸鈉溶液釋放介質(zhì)中12 h可釋藥完全。

為了進(jìn)一步考察不同溶劑對(duì)穿心蓮內(nèi)酯溶解度的影響，測(cè)定穿心蓮內(nèi)酯在水、磷酸緩沖液(pH6.8)以及0.6%，0.9%十二烷基硫酸鈉溶液中的溶解度，取500 mL錐形瓶，加入3g穿心蓮內(nèi)酯原料藥與加熱至(36±0.5)℃的4種溶劑250 mL，用磁力攪拌器攪拌至飽和溶液，取續(xù)濾液測(cè)定穿心蓮內(nèi)酯濃度，即為在該溫度條件下穿心蓮內(nèi)酯在4種溶劑中的溶解度，分別為0.081、0.068、1.022、1.294 mg/mL。為了更好地模擬藥物在體內(nèi)的釋放情況，藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度較大時(shí)更能符合漏槽條件[10]，綜合考慮選用0.9%十二烷基硫酸鈉為釋放介質(zhì)。

2.2.2 線性關(guān)系 分別精密吸取上述對(duì)照品貯備液1、0.8、0.6、0.5、0.4 mL置10 mL量瓶中，再分別加入甲醇0、0.2、0.4、0.5、0.6 mL，用1.5%十二烷基硫酸鈉溶液定容，精密吸取1 mL甲醇至10 mL量瓶中用0.9%十二烷基硫酸鈉定容作為空白溶液。采用紫外分光光度法在224.5 nm處測(cè)定吸收度， 結(jié)果表明在8.13～20.33 mg/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，與吸收度呈良好線性關(guān)系，線性方程為y=0.030 4x-0.028 1，r=0.997 2(n=5)。

2.2.3 重復(fù)性試驗(yàn) 精密吸取對(duì)照品液0.8 mL，照“2.2.2”項(xiàng)中方法測(cè)定待測(cè)溶液的吸收度，重復(fù)測(cè)定6次，測(cè)得平均吸收度為0.468 3，計(jì)算可得RSD為0.402% <1%，故表明該方法重復(fù)性良好。

2.2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密吸取對(duì)照品液0.8 mL，照“2.2.2”項(xiàng)中方法測(cè)定該溶液在0、2、4、6、8 h的吸收度，結(jié)果RSD為0.799%<1%，故該方法在8h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.2.5 回收率試驗(yàn) 分別精密吸取的穿心蓮內(nèi)酯樣品液0.5 mL和對(duì)照品貯備液0.5 mL置25 mL量瓶中，用0.9%十二烷基硫酸鈉溶液定容，作為待測(cè)溶液，平行制備6份。精密吸取空白滴丸液1 mL置25 mL量瓶中，用1.5%十二烷基硫酸鈉溶液定容，作為空白對(duì)照溶液。采用紫外分光光度法，以空白溶液為對(duì)照，在224.5 nm處測(cè)定待測(cè)溶液的吸收度，計(jì)算回收率，結(jié)果平均回收率為88.50%， RSD為1.4%<2%，故該方法回收率良好。

2.2.6 體外釋放度的測(cè)定 采用《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XC溶出度測(cè)定法中第1法(轉(zhuǎn)籃法)測(cè)定優(yōu)選緩釋滴丸的體外累積釋放度。在6個(gè)溶出杯中加入250 mL經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)，溫度為(36±0.5) ℃，恒溫。取穿心蓮內(nèi)酯滴丸6份，分別投入6個(gè)轉(zhuǎn)籃中，取空白滴丸投入轉(zhuǎn)籃中，并將轉(zhuǎn)籃固定在轉(zhuǎn)桿上。立即啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)并開(kāi)始計(jì)時(shí)，經(jīng)2、4、6、8、10、12 h取樣，每次吸取溶液5 mL，立即經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，自取樣至濾過(guò)在30 s內(nèi)完成，精密吸取續(xù)濾液3 mL置25 mL的量瓶?jī)?nèi)，再加入1 mL甲醇，用0.9%十二烷基硫酸鈉溶液定容。按上述操作配制空白溶液。在每次取樣完畢，需及時(shí)向操作容器中補(bǔ)充同溫度同濃度的十二烷基硫酸鈉溶液。以空白溶液為對(duì)照，采用紫外分光光度法，在224.5 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算累積釋放度。

2.3 緩釋滴丸的制備工藝研究 按比例精密稱取硬脂酸與PEG6000適量，混合研勻，加熱熔融，精密稱取穿心蓮內(nèi)酯粉末加至已熔化的基質(zhì)中，均勻攪拌30 min后，設(shè)定滴灌、料液、冷卻液溫度，當(dāng)達(dá)到預(yù)設(shè)溫度時(shí)，將料液倒入的滴丸機(jī)加料裝置中，調(diào)節(jié)滴距，滴入冷卻劑二甲基硅油中，滴丸成型后取出瀝干，用干濾紙吸去表面的二甲基硅油，室溫下自然干燥后即得。按上述基質(zhì)比例同法制備空白滴丸。

2.3.1 硬脂酸在基質(zhì)中含量的確定 硬脂酸為常用的緩釋基質(zhì)，可顯著延緩藥物在胃內(nèi)的釋放。經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，固定載藥量為25%，選取聚乙二醇6000為水溶性基質(zhì)，考察硬脂酸用量占基質(zhì)總量為10%、20%、30%時(shí)所制滴丸的圓整度、丸重差異及體外釋藥時(shí)間。參照“2.2.6”項(xiàng)中的方法并結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)，考察所制備3批滴丸的體外釋藥時(shí)間。3批滴丸在釋藥5 h后每隔1 h取一次樣，配制溶液測(cè)定吸收度，并計(jì)算累積釋放度，統(tǒng)計(jì)累積釋放度達(dá)到95%以上所需時(shí)間，作為體外完全釋藥時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 硬脂酸含量對(duì)緩釋滴丸質(zhì)量的影響

由上表可知： 3批緩釋滴丸的圓整度比值均接近1，符合《中國(guó)藥典》要求；硬脂酸含有量達(dá)30%時(shí)所制滴丸重量差異有10粒超過(guò)15%，不符合藥典要求，20%以下丸重差異較好；硬脂酸含有量越大，體外釋藥時(shí)間越長(zhǎng)，硬脂酸含有量為10%時(shí)所制滴丸的體外釋藥時(shí)間為7 h，釋藥過(guò)快，不能達(dá)到緩釋目的，而當(dāng)硬脂酸為20%時(shí)所制滴丸在12 h時(shí)幾乎完全釋藥，符合要求。

為了進(jìn)一步確定硬脂酸的量，選擇硬脂酸占基質(zhì)總量為15%、20%、25%，其他條件相同，制備3批穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸，由試驗(yàn)結(jié)果可知，3批緩釋滴丸圓整度和丸重差異均符合要求，當(dāng)硬脂酸量為20%時(shí)釋藥時(shí)間為12 h，符合緩釋要求，15%和25%的比例釋藥時(shí)間分別為10 h和14 h，不符合要求。綜上所述，本試驗(yàn)確定硬脂酸在基質(zhì)中的量為20%。

2.3.2 藥物與基質(zhì)比例范圍的選擇 根據(jù)“2.3.1”項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，固定硬脂酸占基質(zhì)的量，選擇藥物與基質(zhì)的比例為1∶2，1∶3，1∶4的處方比例，滴制條件同“2.3.1”項(xiàng)，制備3批不同比例的緩釋滴丸，以圓整度，重量差異以及體外釋藥時(shí)間作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，方法同“2.3.1”項(xiàng)，考察緩釋滴丸的質(zhì)量。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 藥物與基質(zhì)比例對(duì)緩釋滴丸質(zhì)量的影響

由試驗(yàn)結(jié)果可知3批滴丸的圓整度和重量差異均符合要求， 由此可知，釋藥時(shí)間隨著基質(zhì)比例的增加而逐漸增大。藥物與基質(zhì)比例為1∶3的條件下所制滴丸在12 h幾乎完全釋藥。為了能夠進(jìn)一步確定藥物與基質(zhì)的最佳比例，篩選出藥物與基質(zhì)的比例范圍為1∶2.5，1∶3，1∶3.5。

2.3.3 滴速的確定 經(jīng)預(yù)試驗(yàn)可知，當(dāng)?shù)嗡贋?5滴/min時(shí)所制的滴丸，丸形圓整度好，丸重差異小，當(dāng)?shù)嗡龠^(guò)大時(shí)，滴丸丸重減少，易發(fā)生黏連；當(dāng)?shù)嗡龠^(guò)小時(shí)，丸重增加，易產(chǎn)生拖尾，導(dǎo)致圓整度差，故選擇滴速為25滴/min。

2.3.4 料液溫度范圍的選擇 考察藥液溫度為80、85、90、95、100 ℃對(duì)緩釋滴丸成型性和丸重的影響。由試驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)藥液溫度過(guò)高時(shí)，所制滴丸丸重減輕、出現(xiàn)黏連現(xiàn)象；隨著藥液溫度的降低，所制滴丸丸重也越大，丸重差異增加，出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象現(xiàn)象且滴制比較困難，故確定料溫范圍為85、90、95 ℃。

2.3.5 冷凝溫度范圍的選擇 考察冷凝液溫度為4、6、8、10、12 ℃對(duì)緩釋滴丸成型性的影響。由試驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)冷凝溫度過(guò)低時(shí)，所制滴丸冷卻明顯加快，圓整度差，硬度大；隨著冷凝溫度的升高，所制滴丸硬度也越來(lái)越差。故選擇冷凝溫度范圍為6、8、10 ℃。

2.3.6 滴距范圍的選擇 考察滴距為10、11、12、13、14 cm對(duì)緩釋滴丸成型性的影響。由試驗(yàn)結(jié)果可知，滴距越大，液滴越易被跌散而產(chǎn)生細(xì)粒或成扁平狀；當(dāng)?shù)尉噙^(guò)小時(shí)，液滴來(lái)不及收縮成形就進(jìn)入冷卻液，導(dǎo)致滴丸圓整度差且易發(fā)生黏連現(xiàn)象。故本試驗(yàn)選擇11、12、13 cm。

2.3.7 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 結(jié)合試驗(yàn)，選擇藥物與基質(zhì)的比例(A)，滴距(B)，冷凝溫度(C)，料液溫度(D)為制備滴丸的四個(gè)影響因素，每個(gè)因素取3個(gè)水平，利用正交試驗(yàn)助手軟件選用L9(34)進(jìn)行正交試驗(yàn)，以圓整度，重量差異，載藥率為指標(biāo)進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表3～5。

載藥率的計(jì)算：取穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸若干粒，搗碎，精密稱取一定量粉末，加入適量甲醇振搖，使其溶解，移入100 mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，即作為供試品待測(cè)溶液。取空白緩釋滴丸若干粒搗碎，精密稱取一定量(根據(jù)供試品中藥物與基質(zhì)的比例稱取)，照以上方法制備，所得溶液作為空白滴丸溶液，采用紫外光譜法測(cè)定含量，計(jì)算載藥率。

載藥率=(實(shí)際測(cè)定量/理論量)×100%。

表3 正交實(shí)驗(yàn)因素水平

表4 處方與工藝的正交實(shí)驗(yàn)及結(jié)果分析

表5 方差分析結(jié)果

通過(guò)直觀分析可知，A因素的極差最大，其中A因素水平3均值最大，故A因素中水平3最好；其次是B，C因素極差較大，對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響較大，同理可得B、C因素均是水平2最好，D因素的極差最小，對(duì)實(shí)驗(yàn)影響最小，因此將此列作為誤差列進(jìn)行方差分析[11-12]。由表5可知，A因素對(duì)緩釋滴丸的制備具有一定的影響(P<0.1)，其他三個(gè)因素對(duì)滴丸制備的影響較小。

綜上所述，四個(gè)因素對(duì)緩釋滴丸制備影響排序?yàn)锳>C>B>D，即藥物與基質(zhì)比例對(duì)緩釋滴丸質(zhì)量的影響最大，其次為冷凝溫度，滴距，最后為料液溫度。最佳制備工藝為A3B2C2D2，即藥物∶基質(zhì)(1∶3.5)，基質(zhì)中硬脂酸含量為20%，冷凝溫度為8 ℃，滴距為12 cm，料液溫度為90 ℃，滴速為25滴/min。

2.4 驗(yàn)證性試驗(yàn) 在最佳制備工藝條件下，分別制備3批穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸，以圓整度，重量差異，載藥率為考察指標(biāo)，進(jìn)行重現(xiàn)性考察，結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 3批緩釋滴丸測(cè)定結(jié)果

結(jié)果表明，3批最佳工藝下的所制備緩釋滴丸平均丸重差異、圓整度、載藥率的RSD均小于2%，說(shuō)明重復(fù)性良好，故優(yōu)化制備工藝穩(wěn)定可行。

故本實(shí)驗(yàn)所制備穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸的優(yōu)化處方為藥物∶基質(zhì)(1∶3.5)，基質(zhì)中硬脂酸含有量為20%，平均載藥率為82.83%，平均丸重為0.054 g(約相當(dāng)于穿心蓮內(nèi)酯0.010 g)。

2.5 體外釋放度的考察 照“2.2.6”項(xiàng)下的方法對(duì)最佳制備工藝條件下的6批穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸進(jìn)行12 h的體外釋放度試驗(yàn)，每批選取10粒滴丸(約相當(dāng)于0.10 g穿心蓮內(nèi)酯)分別投入至6個(gè)轉(zhuǎn)籃中，同時(shí)制備空白滴丸10粒作為對(duì)照，計(jì)算各取樣點(diǎn)的累積釋放率，繪制釋放曲線。結(jié)果見(jiàn)圖4。結(jié)果表明本處方工藝重現(xiàn)性好，性質(zhì)穩(wěn)定，緩釋作用明顯。

圖4 6批樣品釋放度的誤差曲線

2.6 體外釋藥模型考察 對(duì)最佳處方和制備工藝穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸進(jìn)行體外釋放曲線模型擬合的研究。采用零級(jí)模型、一級(jí)模型、Higuchi 模型對(duì)累積釋放度數(shù)據(jù)按模型公式進(jìn)行擬合，結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 緩釋滴丸釋藥曲線擬合方程

由相關(guān)系數(shù)R2可知，穿心蓮內(nèi)酯緩釋 滴丸外釋放模型擬合接近程度依次為：一級(jí)模型>零級(jí)模型> Higuchi模型，因此優(yōu)化后的處方和工藝所制備的緩釋滴丸在體外釋藥規(guī)律更符合一級(jí)模型。

3 討論

3.1 在選擇最大吸收波長(zhǎng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)在藥物的最大吸收波長(zhǎng)處有一定的吸收，經(jīng)過(guò)對(duì)紫外光譜圖吸收度對(duì)比分析，選擇空白基質(zhì)溶液為對(duì)照，可排除基質(zhì)對(duì)藥物含量測(cè)定的干擾。

3.2 對(duì)穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行釋放介質(zhì)篩選時(shí)，應(yīng)盡可能地與體內(nèi)環(huán)境相似，首選以水作為溶出介質(zhì)，但穿心蓮內(nèi)酯為難溶于水的藥物，為了提高該藥物在水中溶解度，需要加入一定量的表面活性劑或增溶劑等添加劑[13]，為了更好地模擬體內(nèi)過(guò)程，藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度應(yīng)符合漏槽條件，經(jīng)溶解度實(shí)驗(yàn)及溶出度實(shí)驗(yàn)可知藥物在0.9%十二烷基硫酸鈉的水溶液滿足該條件，故本實(shí)驗(yàn)選用該溶劑為釋放介質(zhì)。

3.3 緩釋滴丸的成型和質(zhì)量受各種因素的影響，因此在用正交試驗(yàn)法優(yōu)選制備工藝時(shí)，難于用一個(gè)指標(biāo)來(lái)衡量。本研究以重量差異、圓整度、載藥率為指標(biāo)優(yōu)選工藝條件，結(jié)果更合理可靠。通過(guò)對(duì)表4和表5進(jìn)行分析可知，藥物與基質(zhì)比例是影響滴丸成型和質(zhì)量的最主要因素，對(duì)載藥率有較大的影響，且隨著藥物與基質(zhì)的比例增加而增大，這可能是由于基質(zhì)量的增加提高藥物的分散度，使藥物分子不易形成聚集體，或使微粒不易形成聚附體，更多得分散在基質(zhì)中，這樣不僅有助于藥物的均勻分布，提高緩釋滴丸中藥物含量均一性，而且在熔融操作及滴制過(guò)程中時(shí)可顯著減少藥物的浪費(fèi)，提高緩釋滴丸的載藥率。

3.4 本實(shí)驗(yàn)所制穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸的優(yōu)化處方為藥物與基質(zhì)比例為1∶3.5，基質(zhì)中硬脂酸含有量為20%，平均載藥率為82.83%，所制備滴丸平均丸重約為0.054 g(約相當(dāng)于穿心蓮內(nèi)酯為0.010 g)，參照市售穿心蓮內(nèi)酯滴丸，建議每次服用劑量為1.0 g，約20丸。

3.5 本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的處方為處方緩釋設(shè)計(jì)是要求藥物在體內(nèi)緩慢釋藥達(dá)12 h，通過(guò)體外釋放度試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所制緩釋滴丸在2 h釋藥接近20%，6 h釋藥約75%，制劑服用后有望達(dá)到既可使血藥濃度快速達(dá)到治療窗范圍又能持續(xù)維持一段時(shí)間的藥物濃度的目的。

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