應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子誤診為白血病1例形態(tài)學(xué)分析

楊立東等

[摘要] 人類粒細(xì)胞集落刺激因子在臨床應(yīng)用方面的作用正越來越多的被發(fā)現(xiàn)，但是它的安全性仍然存在爭議。應(yīng)用該類藥物一定要嚴(yán)格按照患者的適應(yīng)證來進行，在使用過程中要及時觀察，充分考慮可能發(fā)生的藥物反應(yīng)及安全性，并做好臨床與其他醫(yī)技等檢查科室的溝通。

[關(guān)鍵詞] 人類粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）；類白血病反應(yīng)；急性髓細(xì)胞白血?。ˋML-M2b）；安全性

[中圖分類號] R733.7 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）01-165-03

近年來，粒細(xì)胞集落刺激因子在臨床應(yīng)用中，越來越得到廣泛的應(yīng)用和治療。無論是在粒細(xì)胞減少或缺乏癥中，還是在白血病的輔助治療當(dāng)中，都發(fā)揮著越來越重要的作用。但在臨床應(yīng)用中，不排除有些醫(yī)生對病情的了解不足，或者急會診工作做得不夠完善，臨床與醫(yī)技科室之間溝通不力，而盲目給患者使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）而導(dǎo)致誤診為急性白血病或發(fā)生類白血病反應(yīng)等病例?，F(xiàn)就本實驗室近期誤診的1例病例進行報道如下。

1 臨床資料

患者：鄭某，女，65歲。因發(fā)熱，意識不清由下級醫(yī)院轉(zhuǎn)入本院神經(jīng)內(nèi)科?；颊咴谕庠呵岸諜z查血常規(guī)：WBC：0.8×109/L；Hb：105g/L；RDW：16.5；PLT：88×109/L。入院后化驗檢查：WBC：3.8×109/L；Hb：108g/L；PLT：89×109/L；RDW：16.2。生化指標(biāo)：GLU：11.04mmol/L，BUN：8.6mmol/L，CA：2.18mmol/L，TP：49g/L，ALB：21g/L。由于血常規(guī)三系減少，提請血液科會診，行骨髓穿刺。本實驗室骨髓報告：骨髓增生活躍（-），原始粒細(xì)胞4%，早幼粒細(xì)胞+中幼粒細(xì)胞占42.5%，該細(xì)胞胞漿量多，可見大量粗細(xì)不一的顆粒，胞漿嗜堿性，易見空泡變性（圖1），部分細(xì)胞胞漿中可見粉紅色團塊狀包涵體樣結(jié)構(gòu)（圖2），部分細(xì)胞核仁明顯，可見核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象，未見AUER小體，偶見內(nèi)外漿現(xiàn)象。紅系比例偏低，成熟紅細(xì)胞大小不一，全片共見巨核細(xì)胞45個，以成熟無血小板產(chǎn)生細(xì)胞為主，血小板呈單個小堆分布，易見。由于原始及幼稚粒細(xì)胞增多，行骨髓過氧化物酶染色：POX染色強陽性（圖3）。外周血細(xì)胞涂片未見原始及幼稚粒細(xì)胞，粒細(xì)胞比例減低，胞漿顆粒增多增粗。由于骨髓中該類早幼粒細(xì)胞及中幼粒細(xì)胞形態(tài)異常，根據(jù)顯微鏡下細(xì)胞形態(tài)特點，本實驗室人員經(jīng)過綜合分析，初步考慮為異常中幼粒細(xì)胞增生為主的急性髓細(xì)胞白血病AML-M2b，建議進一步染色體及融合基因檢查，明確診斷。

將結(jié)果匯報給臨床，由于該患者2日內(nèi)血常規(guī)差異較大，與臨床醫(yī)生溝通，建議進一步檢查，及進一步了解患者病史及體征。發(fā)現(xiàn)該患者肝脾淋巴結(jié)均無異常變化?；颊呒覍偃氡驹褐髟V一欄曾說過在下級醫(yī)院轉(zhuǎn)出前曾經(jīng)注射過一只“升白針”，但在血液科會診時骨髓申請單上并沒有注明該主訴。于是我們分別與血液科及神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)診醫(yī)生聯(lián)系，并與患者家屬聯(lián)系，最終，聯(lián)系到轉(zhuǎn)診醫(yī)院經(jīng)治醫(yī)生，了解到由于該患者白細(xì)胞明顯減低，在轉(zhuǎn)院前注射過粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）。于是，我們又與本院血液科醫(yī)生溝通，及查閱相關(guān)臨床資料，了解到G-CSF有導(dǎo)致類白血病反應(yīng)的副作用。考慮到患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，于是取消提檢染色體等相關(guān)項目，進一步結(jié)合臨床治療。首先提檢血、尿和其他有關(guān)的培養(yǎng)等檢驗項目，立即對患者進行消毒隔離保護，置入空氣凈化的無菌室內(nèi)，加強皮膚、口腔護理，以防交叉感染。由于該患者發(fā)熱、意識障礙，情況較重，并且外院治療效果不佳的情況下轉(zhuǎn)入，所以考慮直接首選替考拉寧（他格適，進口分裝批準(zhǔn)文號： J20090077，西林瓶包裝，200mg /瓶，1瓶/盒）治療。

替考拉寧首劑量400mg加入100mL生理鹽水中靜滴，1次/12h，此后以200mg加入100mL生理鹽水中靜滴，1次/12h；同時口服：環(huán)丙沙星500mg Po Tid+阿莫西林500mg Po Tid。4d后患者體溫開始下降至正常范圍。此時細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為金葡菌感染。由于病原學(xué)明確，繼續(xù)應(yīng)用該方案治療。期間監(jiān)測血常規(guī)及放射線檢查，繼續(xù)執(zhí)行消毒隔離保護，及預(yù)防交叉感染。14d后，經(jīng)細(xì)菌學(xué)、血液學(xué)、放射線等檢查，患者感染得到控制。白細(xì)胞在正常范圍。于20日后復(fù)查骨穿，骨髓原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞比例趨于正常。最終考慮為嚴(yán)重感染后引起的粒細(xì)胞缺乏癥，由于應(yīng)用G-CSF而導(dǎo)致的類白血病反應(yīng)。建議患者定期復(fù)查。

2 討論

G-CSF是一種對粒細(xì)胞增殖分化、成熟具有調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞生長因子，用于臨床治療和預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱和感染[1]。研究顯示，用G-CSF治療后中性粒細(xì)胞的毒性顆粒明顯增加，其吞噬和趨化功能明顯增強，能恢復(fù)到正常水平，甚至超過正常水平。而且用G-CSF治療后，中性粒細(xì)胞的表型亦發(fā)生改變[2]。郭淑利等[3]觀察，阿克拉霉素、阿糖胞苷聯(lián)合G-CSF方案進行急性髓性白血病治療，明顯控制患者的臨床癥狀，療效顯著。主要是其化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。李舜等[4]通過文獻分析方法總結(jié)出用于化療后骨髓抑制時，rhG-CSF不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性較好。楊榮金等[5]報告選用G-CSF聯(lián)合小劑量米托蒽醌（MTZ）+阿糖胞苷（Ara-c）即MA化療方案療效肯定，不良反應(yīng)輕微，值得臨床推廣應(yīng)用。而且應(yīng)用rh-CSF治療兒童AML是安全而有效[6]。

G-CSF主要用于各種原因引起的粒細(xì)胞減少癥及外周血干細(xì)胞的動員。近年來關(guān)于G-CSF免疫調(diào)節(jié)作用及應(yīng)用成為了研究熱點[7]。目前，rhG-CSF廣泛用于各種原因引起的骨髓增生低下，取得了較滿意的療效。但在臨床應(yīng)用過程中，不斷地有報道闡述應(yīng)用GSF引起副作用的報告。劉曉玲等[8]報告重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液致精神異常1例，有報道在化療后骨髓抑制期應(yīng)用G-CSF可出現(xiàn)骨髓壞死，分析認(rèn)為這與粒細(xì)胞缺乏期G-CSF半衰期比正常情況下延長，從而刺激骨髓內(nèi)細(xì)胞不斷增生，促使微循環(huán)障礙加重，導(dǎo)致骨髓缺氧缺血有關(guān)[9]。

更有多起報道由于應(yīng)用GSF引起類白血病反應(yīng)的現(xiàn)象，甚至誤診為急性白血病[10-11]。本實驗室這例患者也是由于應(yīng)用了GSF后導(dǎo)致誤診為急性白血病。人類粒細(xì)胞集落刺激因子在臨床應(yīng)用方面的作用正越來越多的被發(fā)現(xiàn)，但是它的安全性仍然存在爭議。李占英等[12]也對該類藥物的應(yīng)用安全性方面做過研究。所以應(yīng)用該類藥物一定要嚴(yán)格按照患者的適應(yīng)證來進行，不能單方面的以白細(xì)胞降低為主要使用準(zhǔn)則，在使用過程中要及時觀察，充分考慮可能發(fā)生的藥物反應(yīng)及安全性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，并做好臨床與其他醫(yī)技等檢查科室的溝通。

從該例患者的骨髓診斷來看，按照細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析（后來本室又進行回顧性閱片）該細(xì)胞的形態(tài)的確很接近AML-M2b白血病細(xì)胞的形態(tài)，而且部分組化染色也很支持。按照細(xì)胞形態(tài)學(xué)考慮診斷為AML-M2b是無可厚非的。這說明GSF應(yīng)用后骨髓粒細(xì)胞系統(tǒng)形態(tài)學(xué)產(chǎn)生改變，有報道應(yīng)用G -CSF治療期間，骨髓象可見到某個階段的中性粒細(xì)胞不成比例的明顯增高，如早幼粒細(xì)胞增多、分葉核細(xì)胞增多等，并有質(zhì)的變化[13]。與相關(guān)報道也相符合。關(guān)鍵的問題就在于，現(xiàn)在臨床和實驗室的溝通工作做的不細(xì)致。臨床醫(yī)生提請?zhí)厥忸惿暾垎螘r對患者的病史，體征等臨床資料提供的不足，甚至是不提供。如果實驗室人員單純的從檢驗工作方面去做，不去主動了解患者的病史等相關(guān)資料就很容易對某些疾病造成誤診。這不但加重患者的負(fù)擔(dān)，也易造成重大醫(yī)療事故。所以臨床醫(yī)生對于申請骨髓形態(tài)學(xué)檢查等其他具有診斷意義的檢查時盡量要全面的提供患者的臨床資料；實驗室工作人員也應(yīng)加強與臨床的溝通，遇有異議的結(jié)果時一定要多方面考慮，避免給患者造成損失，保證醫(yī)療安全。

[參考文獻]

[1] 童向民，宋菊貞.應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子致外周血和骨髓類白血病反應(yīng)[J].臨床血液學(xué)雜志，2000，13（1）：41-42.

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（收稿日期：2013-10-24）

更有多起報道由于應(yīng)用GSF引起類白血病反應(yīng)的現(xiàn)象，甚至誤診為急性白血病[10-11]。本實驗室這例患者也是由于應(yīng)用了GSF后導(dǎo)致誤診為急性白血病。人類粒細(xì)胞集落刺激因子在臨床應(yīng)用方面的作用正越來越多的被發(fā)現(xiàn)，但是它的安全性仍然存在爭議。李占英等[12]也對該類藥物的應(yīng)用安全性方面做過研究。所以應(yīng)用該類藥物一定要嚴(yán)格按照患者的適應(yīng)證來進行，不能單方面的以白細(xì)胞降低為主要使用準(zhǔn)則，在使用過程中要及時觀察，充分考慮可能發(fā)生的藥物反應(yīng)及安全性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，并做好臨床與其他醫(yī)技等檢查科室的溝通。

從該例患者的骨髓診斷來看，按照細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析（后來本室又進行回顧性閱片）該細(xì)胞的形態(tài)的確很接近AML-M2b白血病細(xì)胞的形態(tài)，而且部分組化染色也很支持。按照細(xì)胞形態(tài)學(xué)考慮診斷為AML-M2b是無可厚非的。這說明GSF應(yīng)用后骨髓粒細(xì)胞系統(tǒng)形態(tài)學(xué)產(chǎn)生改變，有報道應(yīng)用G -CSF治療期間，骨髓象可見到某個階段的中性粒細(xì)胞不成比例的明顯增高，如早幼粒細(xì)胞增多、分葉核細(xì)胞增多等，并有質(zhì)的變化[13]。與相關(guān)報道也相符合。關(guān)鍵的問題就在于，現(xiàn)在臨床和實驗室的溝通工作做的不細(xì)致。臨床醫(yī)生提請?zhí)厥忸惿暾垎螘r對患者的病史，體征等臨床資料提供的不足，甚至是不提供。如果實驗室人員單純的從檢驗工作方面去做，不去主動了解患者的病史等相關(guān)資料就很容易對某些疾病造成誤診。這不但加重患者的負(fù)擔(dān)，也易造成重大醫(yī)療事故。所以臨床醫(yī)生對于申請骨髓形態(tài)學(xué)檢查等其他具有診斷意義的檢查時盡量要全面的提供患者的臨床資料；實驗室工作人員也應(yīng)加強與臨床的溝通，遇有異議的結(jié)果時一定要多方面考慮，避免給患者造成損失，保證醫(yī)療安全。

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（收稿日期：2013-10-24）

更有多起報道由于應(yīng)用GSF引起類白血病反應(yīng)的現(xiàn)象，甚至誤診為急性白血病[10-11]。本實驗室這例患者也是由于應(yīng)用了GSF后導(dǎo)致誤診為急性白血病。人類粒細(xì)胞集落刺激因子在臨床應(yīng)用方面的作用正越來越多的被發(fā)現(xiàn)，但是它的安全性仍然存在爭議。李占英等[12]也對該類藥物的應(yīng)用安全性方面做過研究。所以應(yīng)用該類藥物一定要嚴(yán)格按照患者的適應(yīng)證來進行，不能單方面的以白細(xì)胞降低為主要使用準(zhǔn)則，在使用過程中要及時觀察，充分考慮可能發(fā)生的藥物反應(yīng)及安全性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，并做好臨床與其他醫(yī)技等檢查科室的溝通。

從該例患者的骨髓診斷來看，按照細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析（后來本室又進行回顧性閱片）該細(xì)胞的形態(tài)的確很接近AML-M2b白血病細(xì)胞的形態(tài)，而且部分組化染色也很支持。按照細(xì)胞形態(tài)學(xué)考慮診斷為AML-M2b是無可厚非的。這說明GSF應(yīng)用后骨髓粒細(xì)胞系統(tǒng)形態(tài)學(xué)產(chǎn)生改變，有報道應(yīng)用G -CSF治療期間，骨髓象可見到某個階段的中性粒細(xì)胞不成比例的明顯增高，如早幼粒細(xì)胞增多、分葉核細(xì)胞增多等，并有質(zhì)的變化[13]。與相關(guān)報道也相符合。關(guān)鍵的問題就在于，現(xiàn)在臨床和實驗室的溝通工作做的不細(xì)致。臨床醫(yī)生提請?zhí)厥忸惿暾垎螘r對患者的病史，體征等臨床資料提供的不足，甚至是不提供。如果實驗室人員單純的從檢驗工作方面去做，不去主動了解患者的病史等相關(guān)資料就很容易對某些疾病造成誤診。這不但加重患者的負(fù)擔(dān)，也易造成重大醫(yī)療事故。所以臨床醫(yī)生對于申請骨髓形態(tài)學(xué)檢查等其他具有診斷意義的檢查時盡量要全面的提供患者的臨床資料；實驗室工作人員也應(yīng)加強與臨床的溝通，遇有異議的結(jié)果時一定要多方面考慮，避免給患者造成損失，保證醫(yī)療安全。

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[5] 楊榮金，宋李梅.G-CSF聯(lián)合小劑量MA治療低增生性AML療效探討[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2009，35（2）：120.

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[8] 劉曉玲，郭穎，張玎.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液致精神異常1例[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，32（16）：1423-1424.

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（收稿日期：2013-10-24）