有創(chuàng)正壓通氣對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血漿N端腦利鈉肽前體水平的影響

張立濤 齊惠軍 趙茜 許寧 李素彥 李海群

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，并進(jìn)行性發(fā)展，目前已經(jīng)成為一種臨床常見病和多發(fā)病，患病率和病死率均較高。COPD的病理改變主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎及肺氣腫，目前研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活同樣發(fā)揮了重要作用。腦鈉素又稱B型腦鈉肽(B type natriuretic peptide，BNP)，是一種主要來源于心肌細(xì)胞的心臟神經(jīng)激素，最早由日本學(xué)者Sudoh等［1］于1988年從豬腦分離出來而得名，BNP在心室容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加時(shí)分泌增加，具有強(qiáng)烈的利尿、利鈉、擴(kuò)血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)、抗血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用。近年來，與BNP密切相關(guān)的N端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，成為臨床常用指標(biāo)。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者也存在BNP水平的升高［2］，但機(jī)制尚不十分清楚，考慮與低氧血癥、炎性反應(yīng)、右心功能障礙等有關(guān)。有創(chuàng)正壓通氣是治療AECOPD患者的重要手段之一，本研究通過觀察有創(chuàng)正壓通氣(invasive positive pressure ventilation，IPPV)對(duì)AECOPD患者血漿NT-proBNP水平的影響，探討其對(duì)AECOPD患者的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年4月1日至2014年4月1日在河北省人民醫(yī)院急診科ICU住院并接受IPPV的AECOPD患者35例，其中男20例，女15例;年齡56～87歲，平均年齡(72±9)歲，所有入選病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［3］。排除:(1)患者合并以下疾病:左心功能不全、急性冠狀動(dòng)脈綜合征;甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、Cushing綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥;急慢性肝、腎功能不全;惡性腫瘤及瘤外綜合征、蛛網(wǎng)膜下腔出血、肺栓塞;(2)患者正在使用甲狀腺素、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等可能影響NT-proBNP水平的藥物;(3)有創(chuàng)正壓通氣時(shí)間＜24 h。

1.2 IPPV所有研究對(duì)象均符合AECOPD患者機(jī)械通氣指南(2007)［4］中IPPV在AECOPD的應(yīng)用指征，所有患者均采用經(jīng)口氣管插管的方法建立人工氣道，適度鎮(zhèn)靜。通氣模式為壓力支持通氣(PSV)或同步間歇指令通氣(SIMV)與PSV聯(lián)合模式(SIMV+PSV)，設(shè)置潮氣量為6～8 ml/kg，呼吸頻率10～15次/min，吸氣流速40～60 L/min，控制氣道峰壓不超過35～40 cm H2O，呼氣末正壓(PEEP)設(shè)置為PEEPi(內(nèi)源性呼氣末正壓)的70%～80%，以促進(jìn)呼氣，避免二氧化碳分壓值(PaCO2)下降過快。

1.3 血漿NT-proBNP測(cè)定 所有研究對(duì)象分別于有創(chuàng)正壓通氣前(或有創(chuàng)正壓通氣后即刻)即0 h及通氣后24 h(即24 h)抽取靜脈血2.0 ml，采用美國Roche公司提供的NT-proBNP試劑盒，應(yīng)用Elecsys Cobas E 601免疫分析系統(tǒng)進(jìn)行電化學(xué)發(fā)光免疫夾心法測(cè)定NT-proBNP水平。

1.4 急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分 所有研究對(duì)象分別于IPPV前(或IPPV后即刻)即0 h及通氣后24 h(即24 h)查血液常規(guī)、血?dú)夥治觥⑸?xiàng)，并根據(jù)相關(guān)結(jié)果及臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)。

1.5 心臟超聲 所有研究對(duì)象分別于IPPV前(或IPPV后即刻)即0 h及通氣后24 h(即24 h)行心臟超聲檢測(cè)，以三尖瓣反流壓加右心房壓估測(cè)出肺動(dòng)脈壓(pulmonary arterial pressure，PAP)。

1.6 其他治療 根據(jù)COPD診治指南(2007年修訂版)［3］，所有患者均給予抗感染、支氣管擴(kuò)張劑、激素、祛痰劑和氣道護(hù)理等常規(guī)治療方法。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，2個(gè)計(jì)量指標(biāo)之間采用Pearson線性相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IPPV前及治療24 h后相關(guān)指標(biāo)比較 治療后患者NT-proBNP水平、APACHEⅡ評(píng)分、PaCO2及PAP值明顯降低，而pH值及PaO2明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

表1 有創(chuàng)正壓通氣前后NT-proBNP、APACHEⅡ評(píng)分、PAP及血?dú)夥治鱿嚓P(guān)指標(biāo)比較n=35，±s

表1 有創(chuàng)正壓通氣前后NT-proBNP、APACHEⅡ評(píng)分、PAP及血?dú)夥治鱿嚓P(guān)指標(biāo)比較n=35，±s

時(shí)間NT-proBNP(μg/L)APACHEⅡ(分)pH值PaO2(mm Hg)PaCO2(mm Hg)PAP(mm Hg)83.63±12.2554.20±12.17 24 h0.36±0.1411.31±3.867.39±0.0788.00±11.2141.29±12.8240.06±9.30差值1.18±0.455.66±3.92-0.16±0.06-40.14±8.7942.34±8.4214.14±12.09 t值0 h1.54±0.5016.97±4.527.23±0.0547.86±7.83 15.718.54-15.49-27.0329.776.92 P值 ＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 IPPV前及治療24 h后NT-proBNP水平與APACHEⅡ評(píng)分、PAP及血?dú)夥治鲋笜?biāo)的相關(guān)性分析患者治療前及治療24 h后NT-proBNP水平均與APACHEⅡ評(píng)分、PaCO2及PAP呈正相關(guān)(P＜0.05)，均與pH值、PaO2呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。見表2。

表2 有創(chuàng)正壓通氣前后NT-proBNP水平與APACHEⅡ評(píng)分、PAP及血?dú)夥治霾糠种笜?biāo)的相關(guān)性n=35

3 討論

BNP是在心室容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加時(shí)直接由心室肌細(xì)胞快速分泌的一種心臟神經(jīng)激素。當(dāng)刺激信號(hào)作用于心肌細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)的BNP前體(proBNP)在蛋白酶作用下裂解為無活性的NT-proBNP片段和生物活性激素BNP，兩種多肽都釋放進(jìn)入血循環(huán)。由于NT-proBNP片段的半衰期較BNP長(zhǎng)，濃度相對(duì)穩(wěn)定，含量相對(duì)較高，并且檢測(cè)不易受其他因素影響，因此臨床常用NT-proBNP值反映BNP水平。臨床上多種疾病和病理因素可促進(jìn)BNP合成增加，導(dǎo)致血漿BNP和NT-proBNP水平增高。AECOPD患者血漿NT-proBNP升高的可能機(jī)制為:(1)低氧血癥。研究發(fā)現(xiàn)缺氧可以使心肌細(xì)胞的BNP mRNA及BNP蛋白表達(dá)明顯增加［5］，說明低氧血癥可以促進(jìn)BNP的合成與釋放，并且這一過程很可能與炎性因子白介素-6(IL-6)表達(dá)增加有關(guān)［6］;(2)COPD患者尤其是合并慢性肺源性心臟病患者肺動(dòng)脈阻力增加，導(dǎo)致右心室負(fù)荷加重，心肌細(xì)胞代償性分泌NT-proBNP增多;(3)AECOPD患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活導(dǎo)致水鈉潴留，血容量增加，進(jìn)一步加重右心室負(fù)荷引起NT-proBNP升高;(4)膿毒癥時(shí)部分細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等可以使BNP mRNA合成與分泌增加［7］，成為血漿NT-proBNP升高的另一原因。

AECOPD患者的治療目的是積極有效地控制感染，糾正低氧血癥和二氧化碳潴留，降低病死率。本研究根據(jù)2007年修訂版慢性阻塞性肺疾病診治指南相關(guān)建議，所有入選患者均具有有創(chuàng)機(jī)械通氣指征，并根據(jù)建議調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)。經(jīng)24 h治療，患者APACHEⅡ評(píng)分、PaCO2及PAP明顯降低，而pH值和PaO2明顯增高，說明有創(chuàng)機(jī)械通氣對(duì)危重AECOPD患者有益，可以改善呼吸功能，降低右心室后負(fù)荷，緩解病情［8］。同時(shí)本研究觀察到24 h后AECOPD患者血漿NT-proBNP水平明顯下降，考慮IPPV使患者NT-proBNP水平降低的機(jī)制為:(1)機(jī)械通氣顯著增加胸腔內(nèi)壓，使心室跨壁壓差減少，室壁張力減小;(2)胸腔腹腔內(nèi)壓增加使腔靜脈回流減少，右心室前負(fù)荷降低，同樣可以降低室壁張力;(3)隨著呼吸功能的改善，使肺血管舒張，肺動(dòng)脈壓降低，進(jìn)一步降低右心室后負(fù)荷。因此NT-proBNP作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素參與了AECOPD的病理生理過程，IPPV能明顯降低該病患者血漿NT-proBNP濃度，而其濃度的變化有助于評(píng)價(jià)機(jī)械通氣的效果。

本研究同樣發(fā)現(xiàn)治療前后NT-proBNP水平均與APACHEⅡ評(píng)分、PaCO2及PAP值呈正相關(guān)(P＜0.05)，與pH值和PaO2值呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。隨著病情的好轉(zhuǎn)，APACHEⅡ評(píng)分的降低，患者NT-proBNP水平同樣進(jìn)行性下降，因此臨床中可以應(yīng)用血漿NT-proBNP水平對(duì)AECOPD患者進(jìn)行病情評(píng)估，動(dòng)態(tài)觀察病情變化。Gutte等［9］對(duì)急性肺栓塞(PE)大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn):PE時(shí)BNP在右心室的基因表達(dá)明顯增加，并呈劑量依賴性，相反在左心室和左心房的表達(dá)卻明顯減少，在右心房的基因表達(dá)無明顯變化。進(jìn)一步的臨床研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平同右心室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)的降低及右心室舒張末期容積的擴(kuò)張明顯相關(guān)，而與左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室容積無關(guān)［10］。因此提示:BNP和NT-proBNP可以成為反應(yīng)右心功能障礙的指標(biāo)之一，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。在本研究中還發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平與PAP值呈正相關(guān)，因此對(duì)于AECOPD患者NT-proBNP值可一定程度反映患者肺循環(huán)負(fù)荷與右心衰竭情況，為準(zhǔn)確及時(shí)制定診療決策提供更多信息。NT-proBNP值和pH值、PaO2和PaCO2同樣具有一定的相關(guān)性，但是需排除機(jī)械通氣時(shí)人為因素的影響，如吸氧濃度或潮氣量調(diào)節(jié)過高或過低等。BNP及NT-proBNP對(duì)于AECOPD患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值目前仍有爭(zhēng)議，Gale等［11］進(jìn)行的一項(xiàng)包含140名COPD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP可以預(yù)測(cè)COPD患者的生存時(shí)間，NT-proBNP升高的患者生存時(shí)間減少，但是不能預(yù)測(cè)住院時(shí)間。而Stolz等［12］的研究認(rèn)為BNP只可以預(yù)測(cè)需要住ICU的風(fēng)險(xiǎn)，而不能預(yù)測(cè)短期及長(zhǎng)期病死率。大多數(shù)研究認(rèn)為BNP及NT-proBNP升高的患者預(yù)后較差，但是預(yù)測(cè)的敏感性較強(qiáng)，特異性較差，因此提示臨床上BNP及NT-proBNP水平較低的患者預(yù)后較好［13-15］。

綜上所述，BNP及NT-proBNP對(duì)AECOPD患者具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，如病情的評(píng)估、治療效果的評(píng)價(jià)以及預(yù)后的判斷，但是BNP及NT-proBNP水平易受多種因素的影響，包括個(gè)體差異如性別、年齡、肥胖、腎功能等，以及臨床某些疾病和藥物的影響，因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意排除干擾因素，同時(shí)動(dòng)態(tài)觀察數(shù)據(jù)變化相對(duì)于具體數(shù)值可能更為重要。

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