術(shù)前血清CA19-9水平對胰腺癌可切除性的評價

李靖華 張濤 楊季紅 商琰紅 王槐志 張愛民 程樹杰

胰腺癌是常見的、惡性程度高、診斷和治療困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。近年來其發(fā)病率和病死率明顯上升。5年生存率＜1%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高，手術(shù)病死率較高，而治愈率很低。因臨床確診的患者往往已處于進展期，只有20%～30%的可實行手術(shù)切除［1-3］。根治性手術(shù)是惟一可能治愈胰腺癌的方法。早期確診和判斷胰腺癌患者的病情和手術(shù)可切除性，有助于改善患者的預(yù)后和生存質(zhì)量［4］。

CA19-9是一種腫瘤標記物，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤的診斷、預(yù)后分析并監(jiān)測腫瘤的進展。但目前尚無關(guān)于術(shù)前血清CA19-9水平預(yù)測胰腺癌術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性報道。本研究分析術(shù)前血清CA19-9對胰腺癌手術(shù)可切除性進行回顧性分析，對胰腺癌的預(yù)后，可切除性判斷及術(shù)前分期等方面有一定的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2013年1月于河北大學(xué)附屬醫(yī)院普外科及第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南肝膽外科醫(yī)院住院患者，行手術(shù)治療且經(jīng)術(shù)后病理證實并獲得隨訪1年以上的患者胰腺癌56例，其中男42例，女14例;年齡46～70歲，平均年齡(55±7)歲。胰頭癌38例，胰體癌14例，胰體尾癌4例。腫瘤可切除標準(金標準)為術(shù)中探查腫瘤局限于胰腺，無腸系膜上動、靜脈及門靜脈受侵，無腹腔淋巴結(jié)、腹膜及肝臟和遠處轉(zhuǎn)移。本組患者術(shù)前均未行新輔助化療。本研究通過我院倫理委員會同意，參與患者簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。見表1。

表1 56例膽管下段癌患者的臨床特征 例

1.2 方法 所有入組患者于入院后第2天抽取空腹外周靜脈血。應(yīng)用全自動生化分析儀檢測肝功能指標。肝功能指標包括總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、間接膽紅素(IB)、總膽汁酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)。CA19-9、CA125、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)等腫瘤標志物采用雙抗體夾心電化學(xué)發(fā)光免疫法，應(yīng)用全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀(Cobas601，羅氏公司)檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，數(shù)據(jù)描述用四分位數(shù)(Q1～3)，2組間對比用Wilcoxon檢驗，繪制CA19-9的受試者工作特征(ROC)曲線，并取曲線的左上方截斷點，測CA19-9的敏感度、特異度及陽性、陰性預(yù)測值。完全無價值的指標ROC曲線下面積為＜0.5，＞0.5～0.7有較低準確性，＞0.7且≤0.9時有一定準確性，＞0.9有較高準確性，完善的指標為1，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)切除率56例中31例(55.35%)經(jīng)手術(shù)切除腫瘤，胰頭部胰腺癌行根治性胰十二指腸切除，胰體尾部視情況行腫瘤切除或胰體尾切除;25例(44.65%)患者腫瘤未能切除。其中膽腸吻合術(shù)15例，胃空腸吻合術(shù)6例，T管引流術(shù)4例術(shù)后病理學(xué)檢查均證實胰腺癌診斷。本組56例患者血清CA19-9＞37 U/ml共，42例，陽性率為75%。

2.2 CA19-9與胰腺癌手術(shù)可切除性分析31例可切除性患者中，CA19-9的水平為(286±50)U/ml，明顯低于不可切除的胰腺癌患者(553±44)U/ml(P＜0.01)。根據(jù)ROC曲線分析，對胰腺癌可切除性判斷的最佳分界點為520 U/ml，其靈敏度為65.7%，特異度為76.5%，陽性預(yù)測值為84.1%，陰性預(yù)測值為32.9%。ROC曲線下面積為0.67，95%可信區(qū)間為(0.60±0.74)。若以CA19-9＜520 U/ml確定為判斷可切除性界限，手術(shù)可切除性誤判率3.22%(1/31)。在姑息治療組，18例CA19-9＞520 U/ml，手術(shù)中證實腫瘤不可切除性的預(yù)測率72%(18/25)。若以CA19-9＜200 U/ml確定為定為手術(shù)可以切除的臨界點時，結(jié)果在姑息手術(shù)治療組中，判斷正確率為58.9%;在根治手術(shù)組中，CA19-9＞200 U/ml者，有26例誤判，誤判率為44.07%。見圖1。

圖1 血清CA19-9水平對胰腺癌可切除性判斷的ROC曲線

3 討論

胰腺癌的診斷和治療一直是臨床上頗為棘手的問題，術(shù)前對胰腺癌進行準確的分期以判斷其可切除性及預(yù)后是非常重要的，胰腺癌早期常缺乏特異癥狀，同時由于胰腺癌細胞具有嗜血管、嗜神經(jīng)、易轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特性，絕大多數(shù)患者一旦確診，多屬中晚期，早期手術(shù)切除率較低。胰腺外科近年來討論的熱點聚焦于術(shù)前可切除性的判定及切除手術(shù)對改善患者預(yù)后的價值及意義。

血清CA19-9不僅對胰腺癌的診斷有明確的特異性，在指導(dǎo)臨床治療中的作用也越來越重要［5］。有研究認為血清CA19-9水平與胰腺癌的腫瘤大小、血管受侵、神經(jīng)受侵及遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，在臨床上可用于判斷病人受否有手術(shù)指征及預(yù)后［6］。有研究顯示，當術(shù)前血清CA19-9＞200 U/ml，常提示有腫瘤體積較大、遠處轉(zhuǎn)移、周圍器官受侵或有血管侵犯;當CA19-9水平大于1 000 U/ml時，根治性手術(shù)的可能性極低［7］。本組56例全部行開腹手術(shù)，根治性手術(shù)為31例。本組患者資料組顯示術(shù)前腹部增強CT提示腫瘤未侵犯十二指腸以外的臟器、胰周主要血管受累，結(jié)果術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝表面的小轉(zhuǎn)移灶或有遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹腔廣泛轉(zhuǎn)移或血管受累，以致放棄根治性手術(shù)。這部分患者的術(shù)前CA19-9水平較可切除組明顯升高(P＜0.05)。

CA19-9是胰腺癌相關(guān)性抗原，不論敏感性還是特異性均較CEA、CA50和CA242高，是目前最常用的胰腺癌標記物，具有臨床應(yīng)用方便、簡單易行和誤差率低的優(yōu)點。已有研究表明，CA19-9與胰腺癌的分期和腫瘤大小及手術(shù)切除率相關(guān)，但文獻中應(yīng)用CA19-9的截斷點各不相同，有以正常高限作為截斷點，還有以150 U/ml和200 U/ml等作為截斷點［8，9］。

CA19-9是對胰腺癌診斷及預(yù)后判斷最有價值的指。CA19-9在胰腺、膽道等消化道上皮均可表達，在胰腺癌、膽管癌等消化道腫瘤和某些膽道良性疾病中均可升高。因此，CA19-9對胰腺癌的診斷敏感性高但特異性差。本組研究提示CA19-9對于胰腺癌的檢測總敏感性為75%(42/56)，姑息組為79.45%，在根治性手術(shù)組為70.96%，姑息組檢測敏感性高于根治性手術(shù)組的原因在于姑息治療組pTNM更晚，異常分泌CA19-9的胰腺癌患者比例更多。為尋求胰腺癌手術(shù)可切除性的預(yù)測標準，以CA19-9＜520 U/ml作為手術(shù)可切除參考標準，結(jié)果在根治手術(shù)組中，實際有30例已經(jīng)手術(shù)根治，僅被誤判為不可以切除，誤判率為3.22%;在姑息手術(shù)治療中，正確判斷率為72%。Kilic等［10］報道的51例患者，CA19-9測定截斷點為256.4 U/ml，敏感度82.4%，特異度92.3%，陽性預(yù)測值91.4%，陰性預(yù)測值83.9%，與本組資料基本一致。CA19-9預(yù)報胰腺癌手術(shù)可切除性的資料較少，有報道胰腺癌可切除患者126例與不可切除者221例者間CA19-9水平差別明顯，部分患者術(shù)后水平降至正常，認為CA19-9可用于預(yù)測可切除性、判斷預(yù)后和監(jiān)測復(fù)發(fā)。本研究的姑息性手術(shù)治療組，pTNM分期較晚，導(dǎo)致胰腺癌根治切除組術(shù)前血清CA19-9水平明顯低于姑息性手術(shù)組，我們對根治切除組部分患者跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)手術(shù)后CA19-9水平降低。

多項研究顯示:術(shù)前CA19-9水平是胰腺癌的療效觀察、預(yù)后判斷的重要檢測指標［11，12］。國外另有研究表明術(shù)后CA19-9水平的高低要比術(shù)前的更具有意義，該研究顯示:術(shù)后CA19-9是胰腺癌預(yù)后差的一個獨立因素。這些實驗結(jié)果提示我們不管是在治療前，還是治療后，CA19-9水平的檢測都具有非常重要的臨床價值，它直接預(yù)示胰腺癌患者的預(yù)后情況。本實驗結(jié)果也顯示術(shù)前CA19-9水平升高組的患者生存期明顯短于正常組，術(shù)前CA19-9是影響胰腺癌術(shù)后生存的獨立因素。然而，本組資料病例偏少，尚需進一步多中心RCT報道及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以支持。

1 Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer Statistics，2006.CA Cancer J Clin，2006，56:106-130.

2 Soriano A，Castells A，Ayuso C，et al.Preoperative staging and tumor resectability assessment of pancreatic cancer:prospective study comparing endoscopic uhrasonography，helical computed tomography，magnetic resonance imaging，and angiography.Am J Gastroenterol，2004，99:492-501.

3 Schlieman MG，Ho HS，Bold RJ.Utility of tumor markers in determining resectability of pancreatic cancer.Arch Surg，2003，138:951-956.

4 Takahashi H，Ohigashi H，Yano M.Serum CA19-9 alterations during preoperative gemcitabine-based chemoradiation therapy for resectable invasive ductal carcinoma of the pancreas as an indicator for therapeutic selection and survival.Ann Surg，2010，251:461-469.

5 Seo Y，Kinsella TJ.Postresection CA 19-9 value as a prognostic factor:in response to the letter by Kilickap and Arslan.Am J Clin Oncol，2010，33:107.

6 Tanase CP，Neagu M，Albulescu R，et al.Advances in pancreatic cancer detection.Adv Clin Chem，2010，51:145-180.

7 Saad ED，Reis PT，Gansl RC.Further evidence of the prognostic role of pretreatment levels of CA 19-9 in advanced pancreatic cancer.Rev Assoc Med Bras，2010，56:22-26.

8 Jones NB，Hatzaras I，Bloomston M.Clinical factors predictive of malignant and premalignant cystic neoplasms of the pancreas:a single institution experience.HPB(Oxford)，2009，11:664-670.

9 Kim YC，Kim HJ，Shin JH.Can preoperative CA19-9 and CEA levels predict the resectability of patients with pancreatic adenocarcinoma?J Gastroenterol Hepatol，2009，24:1869-1875.

10 Kilic M，Gt|jcmen E，Tez M，et al.Value of preoperative serum CAl9-9 levels in predicting resectability for pancreatic cancer.Can J Surg，2006，49:241-244.

11 Collins A，Bloomston M.Diagnosis and management of pancreatic cancer.Minerva Gastroenterol Dietol，2009，55:445-454.

12 Turrini O，Schmidt CM，Lillemoe KD．Very high serum CA 19-9 levels:a contraindication to pancreaticoduodenectomy．J Gastrointest Surg，2009，13: 1791-1797．