成年人EB病毒相關(guān)T/NK細(xì)胞淋巴增殖病的診斷

張文麗 鐘鳳鸞 許 蕾 張紅宇

北京大學(xué)深圳醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 深圳 51036

成年人EB病毒相關(guān)T/NK細(xì)胞淋巴增殖病的診斷

張文麗 鐘鳳鸞 許 蕾 張紅宇

北京大學(xué)深圳醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 深圳 51036

EBV+T/NK-LPD在成年人發(fā)病少見(jiàn)，大部分病程呈暴發(fā)性，預(yù)后極差。疾病無(wú)特征性臨床表現(xiàn)及病理組織學(xué)改變,不易診斷。本文就成年人EBV相關(guān)的T/NK細(xì)胞淋巴增殖病的診斷做探討，討論的問(wèn)題包括EBV感染活動(dòng)標(biāo)志、細(xì)胞因子的表達(dá)和EBV克隆性擴(kuò)增。

EB病毒；慢性活動(dòng)性EBV感染；EB病毒相關(guān)的T/NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病；EB病毒相關(guān)淋巴瘤；診斷

Epstein-Barr病毒(EBV)屬于皰疹病毒γ亞科，EBV原發(fā)感染B細(xì)胞，在口咽部發(fā)生溶解，溶解后EBV-DNA以附加染色體寄存于宿主細(xì)胞核內(nèi)建立潛伏感染，人通過(guò)唾液傳播，感染后終生攜帶EBV[1]。正常人群中感染率在90%以上，大多表現(xiàn)為嬰幼兒時(shí)期的無(wú)癥狀性感染，在青少年多為自限性的感染性的單核細(xì)胞增多癥(IM)，極少數(shù)轉(zhuǎn)為慢性活動(dòng)性的持續(xù)EBV感染(CAEBV)，表現(xiàn)為慢性和反復(fù)發(fā)作的IM癥狀，并伴有全身多處淋巴組織增殖和浸潤(rùn)性改變。CAEBV不僅見(jiàn)于青少年發(fā)病，但也可在成年和老年人中發(fā)病，但成年發(fā)病極為罕見(jiàn)。由于CAEBV誘發(fā)的LPD其臨床表現(xiàn)和預(yù)后與EBV相關(guān)淋巴瘤極為相似，已不再視為感染性疾病，2008年9月8～9日在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health，NIH)召開(kāi)的關(guān)于非免疫缺陷性 EBV 相關(guān)淋巴細(xì)胞增殖病(EBV-associated lymphoproliferative disorders，EBV-LPD)討論會(huì)上[2]，將其正式命名為EBV+淋巴組織增殖性疾病(EBV+LPD)，又根據(jù)病變中主要細(xì)胞組成分為EBV+B細(xì)胞LPD、EBV+T/NK細(xì)胞LPD。CAEBV誘導(dǎo)的B細(xì)胞LPD臨床極為少見(jiàn)，臨床報(bào)道主要見(jiàn)于西方國(guó)家，臨床大多數(shù)病例報(bào)道為T/NK細(xì)胞LPD，已有病例主要來(lái)自日本、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣省，國(guó)內(nèi)報(bào)道的病例主要來(lái)自北京友誼醫(yī)院，病理類型主要為EBV+T細(xì)胞LPD。在日本30例CAEBV研究中[3]，T細(xì)胞型16例，NK細(xì)胞型12例。在韓國(guó) EBV+LPD研究中[4]，T和NK細(xì)胞LPD占EBV相關(guān)疾病的64%，47.5%的T/NK細(xì)胞淋巴瘤與EBV相關(guān)。成年人EBV+T/ NK-LPD大部分發(fā)病時(shí)已有多器官損害表現(xiàn)，無(wú)特征性病理改變和免疫表型,臨床不易診斷。本文主要探討成年人EBV+T/NK-LPD的診斷，討論的問(wèn)題包括EBV感染活動(dòng)標(biāo)志、細(xì)胞因子的表達(dá)和EBV克隆性擴(kuò)增。

1 EBV+淋巴組織增殖性疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)

EBV+-LPD包括良性至惡性的一系列疾病。EBV+B細(xì)胞LPD分類：EBV+淋巴組織反應(yīng)性增生(淋巴結(jié))、慢性活動(dòng)性EBV感染一B細(xì)胞型(CAEBV.B，也稱慢性/持續(xù)性傳染性單核細(xì)胞增生癥)，多形性B細(xì)胞LPD(淋巴結(jié))，多形性B細(xì)胞LPD(結(jié)外)，單形性B細(xì)胞LPD(EBV+大B細(xì)胞淋巴瘤一漿母細(xì)胞型)，老年性EBV+大B細(xì)胞淋巴瘤等疾病。EBV+T/NK細(xì)胞LPD分類：兒童EBV+T/NK一細(xì)胞LPD(慢性活動(dòng)性EBV感染-T/NK細(xì)胞型，CAEBV·T/NK)，系統(tǒng)性EBV+T細(xì)胞LPD(多、寡、單克隆)，皮膚T細(xì)胞和NK細(xì)胞變異型，種痘水皰病樣T或NK細(xì)胞LPD(增生一腫瘤)，蚊叮超敏反應(yīng)(增生一腫瘤)等疾病。EBV+LPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括嚴(yán)重疾病病程(如高燒、肝脾腫大等)超過(guò)3或6個(gè)月，血清EBV抗體滴度增高抗CVA-IgG＞5120；抗EA-IgG≥640，或抗EBNA＜2，和(或)EBV-DNA負(fù)荷(拷貝數(shù))升高,有主要器官受累及的組織學(xué)證據(jù)，如間質(zhì)性肺炎、骨髓造血細(xì)胞減少、色素膜炎、淋巴結(jié)炎、持續(xù)性肝炎或脾大，受感染組織中EBV+T/NK細(xì)胞數(shù)量增多(EBER+/LMPl+)。

2 EBV+T/NK細(xì)胞LPD和EBV感染活動(dòng)標(biāo)志

EBV+LPD在疾病過(guò)程中可進(jìn)展為EBV相關(guān)的淋巴瘤，LPD在疾病進(jìn)程過(guò)程中，病理形態(tài)和細(xì)胞增殖均呈克隆性演變的過(guò)程，被視為一組具有同源性，即有交叉重疊特征但又有異質(zhì)性淋巴組織增殖性疾病。2008年Ohshima等基于病理和分子方面的資料提出了EBV+T/NK細(xì)胞LPD的分級(jí)：(1)A1，多形性淋巴組織增殖，EBV感染的細(xì)胞呈多克隆性增殖，無(wú)單克隆性增殖；(2)A2，多形性淋巴組織增殖，EBV感染的細(xì)胞呈單克隆性增殖；(3)A3，單形性淋巴組織增殖(T細(xì)胞或NK細(xì)胞淋巴瘤/白血病)，EBV感染的細(xì)胞呈單克隆性增殖；(4)B，單形性淋巴組織增殖(T細(xì)胞淋巴瘤)，EBV感染的細(xì)胞呈單克隆性增殖，具暴發(fā)性侵襲性臨床過(guò)程[5]。從上述的分類中可以看出，增生的淋巴組織細(xì)胞形態(tài)可以是接近正常。也可以是輕度異形，還可以呈明顯的腫瘤特征。從細(xì)胞克隆性檢測(cè)結(jié)果來(lái)看，有的病變是多克隆，有的是寡克隆，還有的是單克隆，因而沒(méi)有明確的病理診斷標(biāo)志。以上病理分類臨床意義尚未明確[2]。周小鴿等[6]報(bào)道的20例患者中，表現(xiàn)為發(fā)熱(90.0%)、肝脾腫大(90.0%)、淋巴結(jié)腫大(85.0%)，淋巴結(jié)、肝、脾、腸黏膜、扁桃體和骨髓病理形態(tài)主要為反應(yīng)性增生，但全部患者血清EBV-DNA拷貝增多以及組織內(nèi)有EBER陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。Kimura H等[7]報(bào)道的82例患者中，表現(xiàn)為發(fā)熱(92.7%)、肝臟腫大(79.3%)、脾臟腫大(73.2%)、肝功能異常(67.1%)、血小板減少癥(45.1%)和貧血(43.9%)，同時(shí)也是全部患者血清EBV-DNA拷貝增多以及組織內(nèi)有EBER陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。故EBV+LPD臨床診斷不能完全依賴病理組織診斷，應(yīng)結(jié)合臨床特征、病毒血清學(xué)、EBER原位雜交及排除性診斷。血清EBV-DNA和病理組織EBER的檢測(cè)作為EBV感染活動(dòng)標(biāo)志，對(duì)EBV+T/NKLPD有重要診斷意義。

3 EBV+T/NK細(xì)胞LPD和細(xì)胞因子

細(xì)胞因子風(fēng)暴是指機(jī)體感染微生物后或自身免疫性疾病中，過(guò)度免疫應(yīng)答，引起體液中多種細(xì)胞因子迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象。細(xì)胞因子風(fēng)暴是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的重要原因。Kimura等[8]報(bào)道了39例T-CAEBV和NK-CAEBV患者，發(fā)現(xiàn)血清中IL-1β、IL-10和IFN-γ均高濃度表達(dá)。其中19例CAEBV患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中細(xì)胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-10、IL-12p35、IL-13、IL-15、TNF-α和IFN-γ的轉(zhuǎn)錄水平升高。該研究說(shuō)明CAEBV患者的臨床癥狀與多種細(xì)胞因子的分泌水平和轉(zhuǎn)錄水平升高密切相關(guān)。Gotoh等[9]分析了13例HSCT后的T和NK細(xì)胞型CAEBV患者，其中有 7例患者在移植后1～16個(gè)月內(nèi)死亡，生存組和死亡組患者血清中IFN-γ、IL-6和IL-10水平均增高。Arai等[10]分析了1例T/NK-CAEBV患者的細(xì)胞因子分泌情況，該患者用免疫化學(xué)治療(潑尼龍、環(huán)孢菌素A和VP16)后行血漿置換，發(fā)現(xiàn)治療前患者體內(nèi)IL-6、TNF-α和IFN-γ血漿水平明顯升高，血漿置換后細(xì)胞因子水平大幅度降低，同時(shí)該患者4個(gè)月后復(fù)發(fā)后檢測(cè)以上細(xì)胞因子水平再次極度升高。以上研究提示細(xì)胞因子在EBV+T/NK-LPD疾病進(jìn)展過(guò)程中起重要作用，可以作為疾病活動(dòng)的標(biāo)志，對(duì)評(píng)估疾病活動(dòng)程度有意義。這一結(jié)果同時(shí)也提示它們可以作為治療EBV+T/ NK-LPD患者的靶點(diǎn)。

4 EBV克隆性擴(kuò)增

檢測(cè)增殖淋巴細(xì)胞內(nèi)EBV克隆性擴(kuò)增是診斷、分類和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)之一[11]。Ohga等[12]發(fā)現(xiàn)，判定單克隆性可通過(guò)染色體異常、TCR/Ig基因重排和EBV末端重復(fù)序列等方法。但至今未檢測(cè)出一致性或重現(xiàn)性的染色體異常。Kikuta等[13]和Barrionuevo等[14]發(fā)現(xiàn)大部分病例有克隆性的TCR基因重排，部分起源于NK細(xì)胞的病例不顯示TCR基因重排。韓國(guó)Park等[15]報(bào)道的5例老年人的EBV+T細(xì)胞淋巴瘤，均有TCR-r基因的克隆性重排。國(guó)內(nèi)周小鴿等[6]報(bào)道6例兒童T細(xì)胞淋巴組織增殖性疾病中，僅l例無(wú)TCR基因克隆性重排。感染細(xì)胞內(nèi)EBV末端重復(fù)序列的單一拷貝擴(kuò)增意味著潛在感染細(xì)胞克隆性擴(kuò)增，目前在日本九州大學(xué)兒童研究院有類似的分子鑒定方法，但尚未應(yīng)用臨床，而國(guó)內(nèi)尚無(wú)研究報(bào)道。EBV末端重復(fù)序列的測(cè)定有可能是直接的判斷疾病克隆性轉(zhuǎn)化的分子標(biāo)記。

蕭飛羽遲疑時(shí)聽(tīng)到了武成龍的傳音：“只手拿云江湖風(fēng)評(píng)頗佳，傳言為人一言九鼎。屬下斗膽進(jìn)言：黑旗會(huì)人多勢(shì)眾，三少雖然技如天人也難免有被黑旗會(huì)人海淹沒(méi)之慮，如果三少積極接納與黑旗會(huì)仇深似海的江湖名士會(huì)如猛虎添翼?！?/p>

5 結(jié) 語(yǔ)

雜散電流腐蝕防護(hù)是軌道交通供電系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，但相比較其它供電系統(tǒng)設(shè)備而言，容易被忽視。因?yàn)殡s散電流腐蝕防護(hù)設(shè)備出現(xiàn)故障后，很少會(huì)對(duì)軌道交通線路的運(yùn)營(yíng)產(chǎn)生直接影響，所以運(yùn)營(yíng)維護(hù)人員重視不足，對(duì)于其出現(xiàn)故障報(bào)警的反應(yīng)及處置速度相較其他供電系統(tǒng)設(shè)備明顯降低。

成年人EBV+T/NK-LPD發(fā)病少見(jiàn)，大部分患者病程呈暴發(fā)性，部分可進(jìn)展為EBV相關(guān)的淋巴瘤[16]，臨床表現(xiàn)為多器官損害，無(wú)特征性病理組織學(xué)改變,不易診斷，患者預(yù)后極差。成年人EBV+T/NK-LPD臨床診斷不能完全依賴病理組織及免疫表型診斷，應(yīng)結(jié)合臨床特征、血清EBV-DNA和病理組織EBER原位雜交、細(xì)胞因子、EBV克隆性擴(kuò)增及排除性診斷。

淳安縣地質(zhì)災(zāi)害形成條件和影響因素分析（朱華平） .....................................................................................2-45

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更正說(shuō)明

刊登于本刊2014年（第21卷）第2期（總第103期）第28頁(yè)文章“文顱腦靜脈性血管瘤MR影像診斷”，文章題目更改為“顱腦靜脈性血管瘤MR影像診斷”。

特此更正

中國(guó)CT和MRI雜志社

臨床論著

Original Research

Diagnosis of Adult Epstein–Barr Virus–associated T/NK-cell Lymphoproliferative Disease

Adult EBV associated T/NK-cell lymphoproliferative disease is a rare disease， the majority of patients with fulminant course and poor prognosis．Because of the lack of characteristics clinical manifestations and pathological histology change，it is not easy to diagnosis． The article discuss the diagnosis of adult EBV associated T/NK-cell lymphoproliferative disease，reviews the EBV infection sign，cytokine and EBV cloned amplification．

Epstein-Barr Virus； Chronic Active EBV Infection(CAEBV)； EBV Associated T/NK-cell Lymphoproliferative Disease； EBV Associated Lymphoma； Diagnosis

R551.3

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2014.03.01

2014-05-25

張文麗，女，在職研究生，北京大學(xué)深圳醫(yī)院主治醫(yī)師，主要研究方向?yàn)镋BV相關(guān)淋巴系統(tǒng)腫瘤

張紅宇