丁苯酞聯(lián)合依達拉奉預防一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的臨床研究

楊會欣 趙靈敏

多年以來，一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病(delayded encepha-lopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)是急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning，ACOP)所有并發(fā)癥中最嚴重的一種，也是影響患者生存質(zhì)量的重要因素，DEACMP發(fā)生率與年齡有關，年齡越小發(fā)病率越低，中老年多發(fā)，10歲以下的兒童發(fā)病率極低，一旦發(fā)生，目前尚未發(fā)現(xiàn)特效治療方法，所以預防才是關鍵。為了觀察丁苯酞聯(lián)合依達拉奉在預防急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病中的作用，我科在收治中重度ACOP患者的過程中，除了常規(guī)給予高壓氧及對癥支持治療，同時為了增強腦組織對缺氧后復氧的耐受性，保護腦組織，還給予了丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療，有效地降低了DEACMP的發(fā)生，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2008年9月至2013年4月我院神經(jīng)內(nèi)科選擇中重度急性一氧化碳中毒診斷明確的患者113例，其中男58例，女55例;年齡26～78歲，平均年齡(50.8±8.6)歲。有明確的一氧化碳接觸史，伴有意識障礙(淺昏迷至深昏迷)，且檢測血液碳氧血紅蛋白濃度均支持診斷，并查頭顱CT除外急性腦血管病，隨機分為2組。治療組58例，其中男30例，女

28例;年齡29～78歲，平均年齡(51±8)歲。對照組

55例，其中男28例，女27例;年齡26～77歲，平均年齡(50±9)歲。2組在年齡及性別比方面的差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組給予常規(guī)治療，包括高壓氧、防治腦水腫等支持治療。治療組在對照組治療基礎上加用丁苯酞和依達拉奉治療。用法:丁苯酞膠囊0.2 g，4次/d，口服，連用8周，依達拉奉30 mg+0.9%氯化鈉100 ml，2 次/d，靜脈滴注，連用2 周。

1.3 診斷標準及判定方法

1.3.1 一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病診斷標準［1］:ACOP患者意識障礙恢復后，經(jīng)一段時間假愈期出現(xiàn)癡呆、精神癥狀、帕金森綜合征、大腦局灶性功能障礙表現(xiàn)，CT、MRI顯示腦室周圍廣泛性白質(zhì)損害。

1.3.2 判定方法:患者接受治療的第1周、2周、3周、4周、6周、8周判定，終點事件為DEACMP，同時我們又將2組發(fā)生DEACMP的患者于治療第8周進行客觀評價，選擇美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS評分［2］對其病情進行量化分析，并通過標準日常生活能力Bathel指數(shù)評分［3］評價其日常生活能力。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 DEACMP發(fā)生率比較 對照組55例，出現(xiàn)遲發(fā)腦病18例，占32.73%。治療組58例，出現(xiàn)遲發(fā)腦病7例，占12.07%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 評分比較 治療組較對照組NIHSS評分降低，同時Barthel指數(shù)提高，且未發(fā)生肝腎損傷等不良反應。2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組DEACMP發(fā)生率及評分比較

3 討論

3.1 DEACMP 發(fā)病機制

3.1.1 缺氧、微血栓學說:普遍認為腦白質(zhì)彌漫性脫髓鞘改變和腦血管功能障礙是遲發(fā)性腦病的主要病理改變。ACOP時，一氧化碳與血紅蛋白的親和力是氧氣與血紅蛋白親和力的200～250倍［4］，而其解離速度遠遠低于氧氣，因此，一氧化碳進入血液后血液攜氧能力降低，導致組織缺氧，進而引起細胞內(nèi)水腫;另外，缺氧還會使其周圍血管痙攣、血管內(nèi)膜粗糙，內(nèi)皮變形、壞死引起血小板聚集，形成微血栓，造成腦組織的壞死及腦水腫、神經(jīng)細胞脫髓鞘，其中以大腦白質(zhì)、基底節(jié)和蒼白球受損最明顯［5］。

3.1.2 自身免疫學說:目前大量資料提示自由基-免疫功能紊亂是導致DEACMP的主要因素。ACOP后，腦內(nèi)羥自由基(·OH)生成增加，引起脂質(zhì)過氧化，更多的自由基生成，從而使腦內(nèi)髓鞘堿性蛋白得到修飾，激活免疫反應，引起髓鞘脫失，最終導致了吞噬細胞浸潤、血小板聚集等一系列免疫反應的發(fā)生，造成腦組織的損傷［6］。

3.1.3 再灌注損傷和自由基學說:還有一些學者認為，在一氧化碳中毒病程中，自由基的產(chǎn)生始于一氧化碳中毒急性期，恢復供氧一段時間后自由基的連鎖反應很快達高峰，反而產(chǎn)生更多的自由基，致使腦內(nèi)過氧化作用進一步增強，腦組織的脂質(zhì)成分受到破壞，從而造成腦部病變。證明自由基增加所引發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用參與了遲發(fā)腦病的發(fā)生［7］。

3.2 丁苯酞聯(lián)合依達拉奉預防DEACMP的發(fā)生 丁苯酞的有效成分為消旋-3-正丁基苯酞(NBP)，它通過影響花生四烯酸(AA)的代謝，選擇性抑制AA及其代謝產(chǎn)物多種途徑［8］，從而減輕微血管痙攣，改善微循環(huán)，防止微小栓子形成，保護腦細胞。另一方面，丁苯酞可以促進大腦皮層細胞PGI2合成，同時抑制TXA2合成，使PGI2/TXA2下降，微血栓形成減少［9］。這種雙重抑制微血栓形成的作用可有效降低腦缺血性病變的發(fā)生，減輕脫髓鞘病變的程度。丁苯酞還能通過改變腦細胞缺血時線粒體膜的流動性，顯著改善腦缺血再灌注損傷所致的線粒體腫脹，從而改善線粒體功能和腦細胞能量代謝［10］，抑制T細胞致敏，防止腦細胞進一步凋亡和相關基因的表達，減輕自由基對神經(jīng)纖維髓鞘的脫失，達到腦保護作用。丁苯酞還能抑制興奮性氨基酸受體門控通道的開放，使一氧化氮釋放增加，從而調(diào)節(jié)NO-NOS-cGMP系統(tǒng)的活性，顯著增加腦血流量［11］，挽救缺血半暗帶中有記憶功能的神經(jīng)細胞，有望改善甚至逆轉腦缺血引起的記憶功能障礙。

依達拉奉作為效果肯定的自由基清除劑［12］，通過清除自由基、減輕氧化應激反應、減輕腦水腫、縮小腦缺血范圍、抑制細胞凋亡、抑制脂質(zhì)過氧化等多種途徑，有效減輕腦缺氧后復氧引起的彌漫性腦水腫，減少腦組織損傷［13］;依達拉奉還能通過抑制自由基對生物膜不飽和脂肪酸的氧化，維護神經(jīng)細胞的結構及功能，減輕組織損傷，同時，羥自由基的減少還能直接抑制次黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤氧化酶的活性，減少了炎性介質(zhì)的釋放，有效減輕了細胞水腫及免疫損傷，達到神經(jīng)保護作用［14］。

綜上所述，我認為丁苯酞可以通過改善微循環(huán)及能量代謝、保護線粒體、減輕炎性反應等多種途徑，起到保護神經(jīng)元、修復神經(jīng)功能的作用，而依達拉奉的主要作用是有效清除線粒體受損后所產(chǎn)生的大量自由基，減輕腦缺血以及由腦缺血引起的腦細胞水腫和組織損傷，從而有效地保護神經(jīng)細胞，兩者聯(lián)合應用對改善ACOP患者的癥狀有協(xié)同作用，可安全、有效預防DEACMP的發(fā)生，值得臨床進一步擴大研究和推廣。

1 王維治主編.神經(jīng)病學.第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006.1466.

2 楊立波，王艷玲，艾明華，等.依達拉奉聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的臨床療效觀察.中風與神經(jīng)疾病雜志，2008，25:361-362.

3 Xiong L，Leung H，Chen XY，et al.Preliminary findings of the effects of artonomic dysfunction on functional outcome after acute ischemic stroke.Clin Neurol Neurosurg，2012，114:24-28.

4 Harper A，Croft-Baker J.Carbon monoxide poisoning:undetected by both patients and their doctors.Age Ageing，2004，33:105-109.

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7 李正斌，王建剛.急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的預防研究.中國急救醫(yī)學，2003，23:208-210.

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9 徐皓亮，馮亦璞.丁基苯酞對局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響.藥學學報，1999，34:172-175.

10 熊杰，馮亦璞.丁基苯酞對局灶性腦缺血過程中線粒體損傷的保護作用.藥學學報，2000，35:408-412.

11 閻超華，馮亦璞.丁苯酞對原代培養(yǎng)胎大鼠皮層神經(jīng)細胞外液NO及胞漿內(nèi)cGMP水平的影響.藥學學報，1998，33:418-423.

12 王允明，王愛菊，陳海燕.依達拉奉對急性腦梗死的治療效果.實用醫(yī)學雜志，2006，22:2760.

13 古松鋼，許建衡.依達拉奉對大鼠腸缺血再灌注損傷的保護作用.實用醫(yī)學雜志，2006，22:1117-1119.

14 趙誠，王琪，孫新艷.依達拉奉聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病30例分析.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2008，11:23-25.