以雷貝拉唑和奧美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染效果的Meta分析

張鐵民，張華偉，張?zhí)煺?/p>

(1.唐山鋼鐵公司醫(yī)院，河北 唐山 063000； 2.國家安全生產(chǎn)監(jiān)督管理總局職業(yè)安全衛(wèi)生研究中心，北京 102300；3.河北聯(lián)合大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)科，河北 唐山 063000)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)不僅是消化性潰瘍、慢性胃炎的重要致病因子，同時(shí)還與胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)[1]。根除Hp不但可以治愈慢性胃炎和消化性潰瘍,減少復(fù)發(fā),而且可以減少胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)。過去根除Hp常應(yīng)用鉍劑三聯(lián)療法，由于其不良反應(yīng)多且患者依從性差，現(xiàn)多已改用質(zhì)子泵抑制劑類藥物三聯(lián)療法。雖然抗菌藥具有較高的抗Hp作用,但單獨(dú)使用,體內(nèi)的Hp清除率仍較低,不能獲得滿意的效果。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)能有效地抑制胃酸分泌,降低胃酸濃度,為抗生素殺滅Hp創(chuàng)造有利條件。第一代PPI(包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑)代謝途徑相似,主要通過CYP2C19及CYP3A4代謝,因此CYP2C19遺傳多態(tài)性使其療效存在顯著的個體差異。雷貝拉唑是新一代的質(zhì)子泵抑制劑，主要由非酶途徑代謝,與其他藥物相互影響很少,個體差異小，具有很高的安全性，并且體外試驗(yàn)顯示其直接抗Hp活性比奧美拉唑強(qiáng)[2-3]。近年來，國內(nèi)一些隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了奧美拉唑和雷貝拉唑聯(lián)合抗生素根除Hp的療效，但結(jié)論不盡一致。本研究對現(xiàn)有國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，客觀評價(jià)奧美拉唑和雷貝拉唑聯(lián)合抗生素根除Hp的效果。

1 資料與方法

1.1研究對象

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①雷貝拉唑和奧美拉唑聯(lián)合抗生素三聯(lián)療法根除Hp的隨機(jī)對照試驗(yàn)，不論是否采用盲法；②研究對象為明確Hp感染的消化性潰瘍或其他Hp相關(guān)疾病的患者；③三聯(lián)療法的療程≥7 d；④研究必須提供Hp根除率且能得到試驗(yàn)組、對照組Hp根除的詳細(xì)數(shù)據(jù)；⑤符合規(guī)定的給藥方案:試驗(yàn)組為雷貝拉唑(Rab)組:口服雷貝拉唑(每次20 mg，每日2次)，阿莫西林(每次1 g，每日2次),克拉霉素(每次500 mg，每日2次)；對照組為奧美拉唑治療(Ome)組：以奧美拉唑(每次20 mg，每日2次)，代替雷貝拉唑，其余用藥要求同上。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①首次Hp根除治療失敗后進(jìn)行補(bǔ)救治療的臨床試驗(yàn)研究；②不含質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑和奧美拉唑之間的比較研究；③研究終點(diǎn)指標(biāo)不包含Hp根除率或不能得到試驗(yàn)組、對照組Hp根除的詳細(xì)數(shù)據(jù)；④數(shù)據(jù)不完整無法利用的文獻(xiàn)；⑤無對照組的文獻(xiàn)以及綜述性的文獻(xiàn)；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑦治療方法不是三聯(lián)療法；⑧三聯(lián)用藥時(shí)間<7 d。

1.2資料檢索 以“幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)”“三聯(lián)療法(Triple Therapy)”“雷貝拉唑(Rabeprazole)或波利特(Rabeprazole)”“奧美垃唑(Omeprazole)或洛賽克(Omeprazole)”“質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors)”等為檢索詞，計(jì)算機(jī)聯(lián)合檢索CNKI系列全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫、Medline和Pubmed，收集1999年1月至2012年6月公開發(fā)表的中英文隨機(jī)對照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)，此外輔以手工檢索并進(jìn)行參考文獻(xiàn)追溯作為補(bǔ)充。

1.3文獻(xiàn)資料提取及評價(jià) 首先閱讀文章題目、摘要選擇出相關(guān)文獻(xiàn)，并閱讀全文，由兩名評價(jià)者根據(jù)上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)作者、發(fā)表年代、疾病類型、Hp檢測方法、用藥方案、療程，有關(guān)方法學(xué)評價(jià)信息，如樣本例數(shù)、隨機(jī)分配方法、是否采用盲法、隨訪情況，計(jì)算結(jié)局指標(biāo)的基本數(shù)據(jù)。如有不同意見經(jīng)討論解決。

采用常用的隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)表Jadad量表對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評估[4]。Jadad量表從隨機(jī)分配的方法、盲法的采用、對失訪與退出的描述三個方面進(jìn)行評價(jià)，得分為1～2分視為低質(zhì)量，3～5分視為高質(zhì)量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用的是chisqχ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1；若P>0.1，認(rèn)為研究結(jié)果之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P<0.1,表明納入研究間的效應(yīng)量存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。以I2指數(shù)(I2=(χ2-df)/χ2(χ2為異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，df為自由度)衡量納入研究間異質(zhì)性程度的大小。I2<25%異質(zhì)性較小，25%50%則研究間的異質(zhì)性較大[5]。只要I2≤50%，其異質(zhì)性可以接受[6]。以比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)作為Meta分析合并效應(yīng)指標(biāo)。從剔除小樣本文獻(xiàn)和低質(zhì)量文獻(xiàn)及同時(shí)剔除小樣本和低質(zhì)量研究三方面進(jìn)行敏感性分析，以判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。計(jì)算失安全系數(shù)，方法為Nfs0.05=(ΣZ/1.64)2-K，式中K為Meta分析納入的研究數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z值。失安全系數(shù)(fail-safe numbers，Nfs)越大表明結(jié)果的穩(wěn)定性越好，如果Nfs0.05<10，下結(jié)論要慎重。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 本研究共檢索到中文文獻(xiàn)97篇，外文文獻(xiàn)50篇。通過初步閱讀文章題目和摘要，排除文獻(xiàn)81篇，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)排除文獻(xiàn)54篇；最終納入文獻(xiàn)13篇。患者疾病類型包括慢性淺表性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍。所有的研究都提供了根除率(表1)。

2.2納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 本研究共納入文獻(xiàn)13篇，1分文獻(xiàn)2篇[12,14]，2分文獻(xiàn)6篇[9,10,11,13,15,17]，3分文獻(xiàn)4篇[8,16,18-19]，4分文獻(xiàn)1篇[7]。

2.3Meta分析結(jié)果 納入的13項(xiàng)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間不存在異質(zhì)性(χ2=18.44，P=0.10,I2=35%)，選用固定效應(yīng)模型對納入的13項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行匯總分析。結(jié)果顯示：Rab組Hp根除率為84.52%(819/969),Ome組Hp根除率為77.10%(754/978)。以O(shè)R值為合并效應(yīng)指標(biāo)，OR合并值為1.63(95%CI1.29～2.06)，對合并效應(yīng)的假設(shè)結(jié)果Z=4.8，P<0.0001，說明兩組總根除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示Rab組的Hp根除率大于Ome組(圖1)。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征和數(shù)據(jù)信息

圖1 雷貝拉唑組與奧美拉唑組Hp根除率的比較

2.4敏感性分析 為判斷結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究從剔除質(zhì)量評分低于2分的低質(zhì)量研究、每組樣本量小于50例的小樣本研究及同時(shí)剔除小樣本量和低質(zhì)量研究三個角度進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示:OR合并值變化不大，相應(yīng)的95%CI也較為接近，兩組根除率比較結(jié)果同未剔除前無變化，說明研究的結(jié)論穩(wěn)定可靠(表2)。

表2 從不同角度進(jìn)校敏感性分析的結(jié)果比較

2.5發(fā)表偏倚性評估 采用計(jì)算失安全系數(shù)來說明該Meta分析結(jié)果受發(fā)表性偏倚的影響程度，結(jié)果見表2，顯示Hp根除率比較的失安全系數(shù)為101。

3 討 論

本研究將Hp根除率作為療效指標(biāo)，對納入的13篇文獻(xiàn)資料進(jìn)行了Meta分析和敏感性分析。結(jié)果表明，以雷貝拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法與以奧美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法相比具有較高的Hp根除率，敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定，是目前治療Hp感染相關(guān)疾病及根除Hp較為理想的方案。

世界衛(wèi)生組織將Hp列為Ⅰ類致癌源，是第一個已知的細(xì)菌致癌源。抑制胃酸、根除Hp是防治消化性潰瘍的主要措施。目前治療Hp感染的方案較多，理想的方案應(yīng)具備根除率高， 不良反應(yīng)少，依從性好，價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。Hp根除不易，單一藥物根除率僅20%，二聯(lián)藥物療法根除率為50%，尚未達(dá)臨床要求。目前國內(nèi)外主張三聯(lián)藥物療法，采用一種質(zhì)子泵抑制藥或鉍劑加兩種抗生素的三聯(lián)方案是公認(rèn)的有效療法[20]，其根除率在90%以上[21]。奧美拉唑是第一代的質(zhì)子泵抑制劑，已被公認(rèn)是治療消化性潰瘍的主要藥物，而雷貝拉唑作為新一代的PPI，具有較高的解離參數(shù)(pKa=5)，在體內(nèi)主要通過非酶途徑代謝滅活，因而在抑酸方面[22-23]與其他PPI(奧美拉唑)相比，雷貝拉唑受藥動學(xué)影響小，療效持久，能快速提高胃內(nèi)pH值，迅速提供抗生素發(fā)揮作用的胃內(nèi)環(huán)境。從這些藥動學(xué)研究的結(jié)果看，雷貝拉唑比奧美拉唑更適合作為三聯(lián)療法的首選PPI，本研究結(jié)果也印證了這一觀點(diǎn)。

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