β-七葉皂甙鈉與丹參聯(lián)用治療膠質(zhì)瘤術后腦水腫的療效觀察

佟建洲+潘勤+佟中豪+李連進+賀建輝+范經(jīng)世+賈振嶺+甘寧

[摘 要] 目的：觀察β-七葉皂甙鈉及丹參聯(lián)合應用治療膠質(zhì)瘤術后病人腦水腫的療效。方法：膠質(zhì)瘤術后腦水腫病人85例，隨機分為4組，其中常規(guī)甘露醇組、β-七葉皂甙鈉組以及丹參組作為對照組，聯(lián)合組作為試驗組。每組病例均給予甘露醇、營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療，β-七葉皂甙鈉組同時加用β-七葉皂甙鈉注射液治療，丹參組同時加用丹參注射液治療，聯(lián)合組加用丹參及β-七葉皂甙鈉注射液進行治療，以患者意識狀態(tài)、顱內(nèi)壓及CT結果作為評判標準。結果：聯(lián)合組脫水、降顱壓顯效率及意識好轉(zhuǎn)比例顯著高于對照組（p<0.05），差異有統(tǒng)計學意義；治療起效時間短于對照組。結論：β-七葉皂甙鈉及丹參聯(lián)合應用治療膠質(zhì)瘤術后腦水腫起效時間更快，療效更好，并可促進神經(jīng)功能的恢復。

[關鍵詞] β-七葉皂甙鈉；丹參；腦水腫；膠質(zhì)瘤；術后

中圖分類號： R742 文獻標識碼：A 文章編號：2055-5200（2014）01-047-04

Doi：10.11876/mimt201401012

Clinical？observation？of？therapeutic？effects？of？β-aescinate？and？Salvia？combination？ Therapy in treating cerebral edema of patients after gliomas operation TONG Jianzhou， PAN Qin， TONG Zhong-hao， LI Lian-jin， HE Jian-hui， FAN Jing-shi， JIA Zhenling， GAN Ning. （Department of neurosurgery， Baoding No.1 central hospital， Baoding， 071000）

[Abstract] Objective：To observe the therapeutic effects ofβ-aescinate and Salvia combination Therapy in treatingpostoperative cerebral edema of patients with gliomas Methods 85 cases of postoperative cerebral edema of gliomas were randomly divided into four groups， in which mannitol group， β-aescinate group and Salvia group as the control groups， the joint group as a test group. Each group of patients treated with the conventional mannitol and other rehabilitation t reatment， in addition， the β-aescinategroup added in the β-aescinate injection， the Salvia group were added Salvia injection， the joint group were given both Salvia and β-aescinate injection. Results The joint groups effect ondehydration and reduce intracranial pressure was significantly higherthan the controls， and the treatment onset time was significantly shorter than the control groups. Conclusion use the β-aescinate and Salvia combined therapy to treat the cerebral edema after gliomas operation is better efficacy and the onset time is faster， and may contribute to the recovery of neurological function.

[Key word] β-aescinate；Salvia，；cerebral edema；glioma；postoperative

膠質(zhì)瘤術后病人發(fā)生腦水腫情況較多見，機制復雜，目前常規(guī)治療方法為使用20%的甘露醇靜點以及利尿劑的輔助等，單獨加用β-七葉皂甙鈉或丹參治療腦水腫的療效已被臨床認可[1]，而β-七葉皂甙鈉及丹參聯(lián)合應用于膠質(zhì)瘤術后病人的腦水腫的治療鮮有報道。本研究通過觀察4種不同治療方法的療效，明確膠質(zhì)瘤術后腦水腫的最佳治療方案，以利于患者更好的恢復。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以我院2008年1月至2012年9月膠質(zhì)瘤術后腦水腫患者85例為觀察對象，進行前瞻性觀察，其中男性45例，女性40例；年齡8～72歲，平均年齡45歲，所有患者均簽署知情同意書，研究項目獲得我院醫(yī)學倫理委員會同意。所有患者術前均未行放、化療及免疫治療等，行常規(guī)手術切除病灶，術后行頭顱CT提示有腦水腫癥狀，無其他術后顱內(nèi)感染、顱內(nèi)大面積血腫等嚴重的并發(fā)癥。按WHO膠質(zhì)瘤標準分級[2]，其中I級22例（毛細胞性星形細胞瘤10例、脈絡叢乳頭狀瘤12例），II級16例（纖維性星形細胞瘤10例、原漿性星形細胞瘤3例、少枝膠質(zhì)細胞瘤2例、室管膜瘤1例），III級24例（間變性星形細胞瘤12例、室管膜瘤12例），IV級23例（多形性膠質(zhì)母細胞瘤6例、室管膜母細胞瘤8例、髓母細胞瘤9例）。

1.2 分組及治療方法

將85例膠質(zhì)瘤術后腦水腫病人隨機分為4組，各組在年齡、性別構成、腫瘤部位及大小、腫瘤性質(zhì)、神經(jīng)功能缺損等方面均無統(tǒng)計學差異。其中甘露醇組20例，β-七葉皂甙鈉組21例以及丹參組21例作為對照組，聯(lián)合組23例作為試驗組。每組病例除給予常規(guī)20%甘露醇250mL（Tid，iv.gtt）治療外，β-七葉皂甙鈉組同時加用β-七葉皂甙鈉（20mg/d，小兒按每天0.15mg/kg）治療，丹參組同時加用丹參注射液（20mL/d，小兒減量）治療，聯(lián)合組加用上述劑量丹參及β-七葉皂甙鈉注射液進行治療。術后第3天、第7天、及第10天記錄患者高顱壓癥狀變化并行腰椎穿刺記錄顱內(nèi)壓。治療10天后行頭顱CT復查，與治療前CT進行對比，觀察灶周最大水腫面積變化。

1.3 觀察指標及療效判斷

1.3.1 觀察指標 選擇顱內(nèi)壓、腦水腫面積變化及意識狀態(tài)的變化3個指標進行觀察。

顱內(nèi)壓變化：觀察頭痛、嘔吐等高顱壓癥狀變化；第3、7、10天腰穿測顱內(nèi)壓。計分方法為：頭痛癥狀明顯緩解，顱內(nèi)壓降至正常記2分；頭痛癥狀好轉(zhuǎn)，200mmH2O≤顱內(nèi)壓<300mmH2O記1分；頭痛癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，顱內(nèi)壓>300mmH2O記0分。

腦水腫面積變化：10天后復查頭顱CT。腦水腫直徑d≤1㎝，無占位效應記2分；腦水腫直徑13㎝，有明顯占位效應記0分。

意識狀態(tài)的變化：將患者的意識狀態(tài)的評判標準定為清醒，嗜睡，昏睡，昏迷4級。意識狀態(tài)由其他三種狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒者記2分；意識狀態(tài)逐步轉(zhuǎn)好但未到達清醒者記1分；意識狀態(tài)無變化或加重者記0分。

1.3.2 療效判斷 根據(jù)判斷腦水腫療效的3個指標，計算積分之和作為療效判定標準。顯著好轉(zhuǎn)：3個指標積分之和>3分；好轉(zhuǎn) ：3分≥3個指標積分之和≥1分；無變化（或加重）：3個指標積分之和為0。1.4 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計軟件采用SPSS Statistics 21中文版，針對4種不同方法的療效觀察，采用Kruskal-wallis（H檢驗），以p<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組治療前后指標變化

膠質(zhì)瘤術后腦水腫病人經(jīng)治療后在顱內(nèi)壓、水腫面積及意識障礙方面均有一定的好轉(zhuǎn)，顱內(nèi)壓降低及水腫面積顯著減小，病人意識狀態(tài)大多數(shù)好轉(zhuǎn)，聯(lián)合應用丹參及β-七葉皂甙鈉的整體好轉(zhuǎn)率高達82.6%，明顯高于對照組（P<0.05）。數(shù)據(jù)見表1、表2。常規(guī)使用甘露醇治療膠質(zhì)瘤術后腦水腫的同時加用丹參或β-七葉皂甙鈉療效更好，而聯(lián)合應用丹參及β-七葉皂甙鈉治療膠質(zhì)瘤術后腦水腫的療效又要顯著好于各自單獨應用（P<0.05）。

2.2 各組起效時間比較

分別于第3天、第7天及第10天記錄4個治療組患者的高顱壓的癥狀變化、以及顱內(nèi)壓的變化、意識狀態(tài)的恢復情況。達到好轉(zhuǎn)者記為治療方案已起效，匯總為表3所示?？梢姷⒓唉?七葉皂甙鈉聯(lián)合應用治療膠質(zhì)瘤術后腦水腫在早期即有較多例數(shù)達到好轉(zhuǎn)，平均起效時間為5.5天，要短于單獨應用丹參或β-七葉皂甙鈉的治療組以及常規(guī)甘露醇組（P<0.05）。說明聯(lián)合法的起效時間更快，患者恢復更好。

膠質(zhì)瘤術后腦水腫有多種原因，機制復雜[3]，主要是：腫瘤周圍腦組織長期受壓，缺血、缺氧致能量代謝障礙，缺氧致ATP生成減少，細胞膜鈉泵功能受損，膠質(zhì)細胞內(nèi)的鈉離子及水分貯留使細胞腫脹，可造成細胞毒性水腫；手術損傷、多種腫瘤毒性蛋白、致炎因子、自由基等破壞血腦屏障[4]，毛細血管通透性增加，細胞外間隙擴大，缺氧時組織代謝性酸中毒也可增加毛細血管通透性，缺氧也可直接擴張腦血管，增加腦血流量和腦毛細血管內(nèi)壓，使組織液生成增多，可導致血管源性水腫。膠質(zhì)瘤術后腦水腫常為上述兩種腦水腫并存，且持續(xù)時間較長，腦充血和腦水腫使顱內(nèi)壓增高，顱內(nèi)壓增高又可壓迫腦血管加重腦缺血和腦缺氧，形成惡性循環(huán)。所以如何有效地防治腦水腫，對促進腦功能最大限度地恢復及改善預后均有重要意義。

β-七葉皂甙鈉是從七葉樹科植物天師粟的干燥成熟種子中提取的一種含酯鍵的3萜皂苷，已在臨床上用于治療各型腦水腫，具體作用機制可能有以下幾種。其具有糖皮質(zhì)激素作用，是氫化考的松的7-8倍。從藥理研究及臨床試用證明其具有抗炎、抗?jié)B出，消水腫，增加靜脈張力，改善微循環(huán)，促進腦細胞功能恢復等作用[5]。有研究表明下調(diào) AQP4 表達可抑制缺血后腦水腫的發(fā)展[6]，白介素-1β（ IL-1β） 是腦內(nèi)關鍵的促炎細胞因子之一[7]，參與了腦損傷的多種病理過程，如水腫、腦血管破壞及細胞凋亡等一系列級聯(lián)反應[8-9]，而七葉皂甙鈉能抑制缺血性腦損傷后腦組織 IL-1β 和 AQP4 表達上調(diào)，可能為其能減輕術后腦水腫的作用機制[10]。另有研究表明[11]β-七葉皂苷鈉對 U251細胞的增殖有明顯抑制作用，具有劑量和時間依賴性。β-七葉皂甙鈉是一種非滲透性脫水劑，其消除腦水腫的藥理基礎是類皮質(zhì)激素樣抗?jié)B出，消腫脹作用不依賴于血腦屏障的完整性，其脫水作用緩慢、溫和，且其本身具有抗?jié)B出、降低毛細血管通透性等作用，可早期應用，并有促進術后滲血吸收及促進腦細胞功能恢復的作用。

丹參是目前臨床比較常用的藥物。其有效成分是腺甘和總黃酮，具有活血化瘀、改善微循壞、抗凝及神經(jīng)保護等作用，臨床上治療缺血性心腦血管疾病被證明有確切療效[12-13] 神經(jīng)分子生物學的研究表明 ：腦損傷后即有大量的損害因子產(chǎn)生，同時也激活了中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS）的自我保護機制，產(chǎn)生內(nèi)源性的保護因子NGF[14]，丹參治療后腦組織的高NGF含量與促進星形膠質(zhì)細胞的NGF合成有關，提示丹參具有穩(wěn)定缺血損傷神經(jīng)元代謝功能的作用，有利于神經(jīng)元在缺血缺氧的環(huán)境中獲得存活[15]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，丹參作為抗腫瘤藥物，通過對腫瘤細胞的細胞毒作用、誘導腫瘤細胞分化和凋亡，從而產(chǎn)生抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，同時可抑制腫瘤細胞的分離、脫離和瘤栓的形成[16]。另外，丹參射液能夠抑制神經(jīng)細胞Ca2+內(nèi)流及脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，降低血管通透性、緩解腦血管痙攣、減輕細胞損傷，從而有效地減輕腦水腫程度，促進腦水腫消退[17]。同時也可通過改善腦血管血液流變學、改善血管內(nèi)皮細胞功能，在防治腦水腫上起重要作用[18]。

膠質(zhì)瘤病人術后腦水腫發(fā)生率高，由于腦部膠質(zhì)瘤的生物學特性，術中并不能達到全切除，所謂全切一般指鏡下全切，瘤周仍有腫瘤細胞的殘余。本研究通過將β-七葉皂甙鈉與丹參聯(lián)合應用治療膠質(zhì)瘤術后腦水腫。利用了β-七葉皂甙鈉抗炎、抗?jié)B出，消水腫，增加靜脈張力，改善微循環(huán)，促進腦細胞功能恢復等作用，同時加用丹參，改善腦部微循環(huán)的同時穩(wěn)定缺血損傷神經(jīng)元代謝功能，通過對腫瘤細胞的細胞毒作用，抑制腫瘤細胞對周圍正常腦組織的侵襲和轉(zhuǎn)移，減輕腦水腫的同時又有利于神經(jīng)功能的早期恢復，對抗腫瘤細胞。通過兩種作用的聯(lián)合以使膠質(zhì)瘤術后腦水腫患者獲得更快、更好的恢復。

綜上所述β-七葉皂甙鈉及丹參聯(lián)合應用治療膠質(zhì)瘤術后腦水腫有顯著療效，并可促進神經(jīng)功能的恢復，抑制腫瘤細胞的再生。相對于單獨應用治療膠質(zhì)瘤術后病人的腦水腫而言，聯(lián)合療法能夠更快的降低患者的顱內(nèi)壓，消除腦水腫，減少腦組織的缺血缺氧，改善意識狀態(tài)，更利于膠質(zhì)瘤術后病人的恢復。

參 考 文 獻

[1] 李建民.七葉皂甙鈉聯(lián)合甘露醇治療膠質(zhì)瘤術后腦水腫[J].西部醫(yī)學， 2007，12（1）：15-16.

[2] Kleihues P， Louis DN， Scheithauer BW， et al. The WHO classification of tumors of the nervous system. J Neuropathol Exp Neurol.2002，61（3）：215 -225.

[3] 林鳳云，朱照靜. 血腦屏障轉(zhuǎn)運機制的研究進展[J].中國藥房，2006，17（10）：783-785.

[4] XIG HUAY， KEEP R F， et al. Systemic complement depletion diminishes perihematomal brain edema in rats[J]. Stroke，2001，2（6）：1443-1448.

[5] 陳興活，張堅洪.腦出血早期應用-七葉皂苷鈉治療的臨床觀察[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志， 2005，3（7）：597-598.

[6] 沙杜鵑，李啟明，李瑾，等.β-七葉皂甙鈉對腦缺血小鼠腦組織白介素-1β、水通道蛋白-4表達及腦梗死體積和腦水腫的影響[J].臨床神經(jīng)病學雜志，2011，24（4）：281-284.

[7] Amiry-Moghaddam M，Otsuka THurn PDetal. An alpha syntroph independent pool of AQP4 in astroglial end-feet confers bidirectional water flow between blood and brain[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2003，100（4）：2106-2111.

[8] Amantea D，Nappi G，Bernardi G，et al. Post-ischemic brain damage： pathophysiology and role of inflammatory mediators[J].FEBS Journal，2009，276（1）：13-26.

[9] Ito H，Yamamoto N，Arima H，et al. Interleukin-1beta induces theexpression of aquaporin-4 through a nuclear factor k-B pathway in rat astrocytes[J].J Neurochem，2006，99：107.

[10] 范學軍，資曉宏，郭科，等.七葉皂甙鈉對大鼠腦缺血再灌注后神經(jīng)元凋亡相關基因的影響[J].卒中與神經(jīng)疾病，2005，12（4）：201-205.

[11] 李志強，袁先厚，馬超，等.β-七葉皂苷鈉對膠質(zhì)瘤細胞增殖和血管內(nèi)皮生長因子表達的影響[J].中華實驗外科，2008，25（8）：34-36.

[12] 李奎生.論活血化瘀法在中風治療中的地位[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2004，2（13）：1802-1803.

[13] 劉雪梅.活血化瘀法在治療急性出血性中風中的應用近況[J].廣西中醫(yī)藥，2004，27（1）：1-4.

[14] NEET K E，CAMPENOT R B.Receptor binding， inter nalization， and ret rog rade t ranspor t of neurotrophic factors[J].Cellular and Molecular Life Sciences，2001，58（8）：1021-1035.

[15] 李平安，羅小林，余英教，等.丹參對大鼠液壓腦損傷后神經(jīng)生長因子表達的調(diào)節(jié)作用[J].中國醫(yī)師，2011，13（4）：144-146.

[16] 呂艷芬，蘇子成.丹參抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用及其機制[J].腫瘤研究與臨床， 2009，21（2）：20-22.

[17] 王國濤.尼莫地平聯(lián)合復方丹參注射液治療重型顱腦損傷腦水腫35例療效分析[J].中醫(yī)中藥，2009，16（6）：80-81.

[18] 張劍寧，易聲禹，張翔，等.腦損傷后血流變學改變及丹參治療作用[J].中華神經(jīng)外科雜志，2005，2l（1）：26-28.