禽流感病毒正在適應(yīng)人類

一、禽流感發(fā)生的歷史和類型

文獻(xiàn)中最早記錄的禽流感發(fā)生于1878年的意大利，雞群大量死亡，當(dāng)時(shí)被稱為雞瘟。到1955年，科學(xué)家證實(shí)其致病病毒為甲型流感病毒。此后，這種疾病被更名為禽流感。一百多年來(lái)，人類并沒(méi)有掌握特異性的預(yù)防和治療方法，僅能以消毒、隔離、大量宰殺家禽的方法防止其蔓延。禽流感病毒分為高致病性、低致病性和無(wú)致病性禽流感病毒。高致病性禽流感病毒目前只發(fā)現(xiàn)H5和H7兩種亞型。由于種屬屏障，禽流感病毒只在偶然的情況下可以感染人，以往確認(rèn)感染人的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N2、H7N3、H7N7、H5N2、10N7、H6N1和H7N9，癥狀表現(xiàn)各不相同，可以表現(xiàn)為呼吸道癥狀、結(jié)膜炎甚至死亡。人感染高致病性H5N1和H7N9型禽流感病毒后常表現(xiàn)為高熱等呼吸道癥狀，往往很快發(fā)展成肺炎，急性呼吸窘迫綜合征和全身器官衰竭，部分患者死亡。通常人感染禽流感死亡率約為33%。自1997年在香港發(fā)現(xiàn)人類也會(huì)感染禽流感后，此病引起全世界衛(wèi)生組織的高度關(guān)注。其后，該病一直在亞洲零星暴發(fā)，2003年12月開(kāi)始，禽流感在東南亞多國(guó)（主要是越南、韓國(guó)、泰國(guó)）嚴(yán)重暴發(fā)，并造成越南多名病人喪生，東歐多個(gè)國(guó)家亦有人感染禽流感的案例。之后十多年間，禽流感在全球許多地方時(shí)有發(fā)生，造成大批家禽和部分人類死亡。2012年3月，臺(tái)灣首次發(fā)生H5N2高致病性禽流感病毒。2012年6月1日，甘肅省景泰縣蘆陽(yáng)鎮(zhèn)東關(guān)村養(yǎng)雞場(chǎng)雞只出現(xiàn)疑似禽流感癥狀，6月5日，經(jīng)國(guó)家禽流感參考實(shí)驗(yàn)室確診為H5N1亞型高致病性禽流感疫情。2013年9月18日廣東省農(nóng)業(yè)廳通報(bào)湛江發(fā)生高致病性禽流感，經(jīng)中國(guó)國(guó)家禽流感參考實(shí)驗(yàn)室（哈爾濱）確診為H5N1高致病性禽流感疫情。

二、當(dāng)前禽流感病毒演變情況

2013年中國(guó)發(fā)生未曾在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的H7N9型禽流感病毒，到2013年10月底，共確診137例，45人死亡。最壞的跡象是在患H7N9型病毒病例中，出現(xiàn)了一例女兒從患病父親中直接人傳染人的個(gè)案，這表明潛在的遺傳易感性使H7N9病毒更易在有血緣關(guān)系的個(gè)體之間傳播。這種病毒帶有能幫助它感染人類的遺傳標(biāo)記，能在家禽中傳播而不致病，使之能在禽類中傳播而不被察覺(jué)，從而難以追蹤。由于禽類能在農(nóng)場(chǎng)、市場(chǎng)或其他地方存活更長(zhǎng)的時(shí)間，從而會(huì)使更多人受到H7N9病毒感染。該病毒基因已發(fā)生了變異，使之較易適應(yīng)哺乳動(dòng)物的正常體溫。禽流感領(lǐng)域的日本著名專家河岡義裕指出：“從人身上，而不是從禽類和環(huán)境中分離出來(lái)的H7N9病毒發(fā)生的蛋白質(zhì)變異讓病毒能夠在人類細(xì)胞中高效生長(zhǎng)，也讓它們能在與人類上呼吸道吻合的溫度下生長(zhǎng)，這一溫度低于我們?cè)谇蓊惿砩习l(fā)現(xiàn)的溫度?！彼M(jìn)一步指出：“不管是來(lái)自人類還是禽類，H7N9病毒表面的蛋白質(zhì)血凝素都表現(xiàn)出變異現(xiàn)象，這種變異使病毒能輕易感染人類細(xì)胞，包括其他哺乳動(dòng)物?！?013年8月21日香港大學(xué)科學(xué)家管軼在英國(guó)《自然》雜志在線發(fā)表一篇論文稱，在中國(guó)的雞身上發(fā)現(xiàn)新型H7N7禽流感病毒，并植入雪貂體內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果雪貂患上了嚴(yán)重的肺炎，表明這種病毒對(duì)人類可能也具有傳染性。而人類對(duì)H7亞型禽流感病毒幾乎都沒(méi)有抗體，并且H7亞型病毒變異性較強(qiáng)，一旦由此造成疫情暴發(fā)，后果很難想象。早在5月18日《中國(guó)—世衛(wèi)組織人感染H7N9禽流感防控聯(lián)合考察報(bào)告》就發(fā)布消息，聯(lián)合考察組認(rèn)為，人感染H7N9禽流感病毒在人際間傳播的可能性，比任何其他已知禽流感病毒都高，決不可忽視。

哪些動(dòng)物充當(dāng)H7N9病毒的宿主呢？一種可能性是豬，因?yàn)樨i在生物學(xué)上與人類具有某些相似之處，而且如果同時(shí)感染多種不同的流感病毒，豬能夠充當(dāng)“混合容器”。另外的可能性是在禽類體內(nèi)發(fā)生變異，或者是在人被禽類感染后發(fā)生變異。H5N1型禽流感病毒到目前為止尚未在其他物種（例如豬）體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人感染H5N1病毒都與接觸被感染的禽類有關(guān)，這說(shuō)明H5N1型仍是一種禽流感病毒。

2013年4月26日，一項(xiàng)關(guān)于H7N9禽流感的重大研究在世界著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》的官方網(wǎng)站在線發(fā)表。這篇由中國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)完成的研究論文首次在國(guó)際上警示，H7N9病毒正在向適合感染哺乳動(dòng)物方向發(fā)展，這使病毒更容易感染到人。這一研究成果首次對(duì)外公布了一例感染患者和一例受感染禽類的全序列基因。并在全球首次報(bào)告，發(fā)現(xiàn)H7N9的重癥感染者會(huì)出現(xiàn)類似SARS病毒感染的細(xì)胞因子風(fēng)暴。研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)病毒基因組研究后發(fā)現(xiàn)，病毒的H7基因中氨基酸位點(diǎn)發(fā)生變異，這使得病毒更容易從禽類感染到人。論文還指出：如果PB2基因的627和701氨基酸位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生變異，將會(huì)導(dǎo)致有效的人傳人。目前研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)了701位點(diǎn)的變異。研究還首次發(fā)現(xiàn)，H7N9病毒主要存在于下呼吸道，在患者的痰和下呼吸道灌洗液中表現(xiàn)出長(zhǎng)時(shí)間的高陽(yáng)性率，但在鼻咽拭子的病毒檢測(cè)中，陽(yáng)性的檢出率和持續(xù)時(shí)間都較短。

中國(guó)工程院院士李蘭娟2013年4月27日說(shuō)，如果兩個(gè)基因同時(shí)變異將會(huì)發(fā)生更加有效的傳播，而這種傳染目前只是針對(duì)禽傳人，她明確否認(rèn)說(shuō)過(guò)“人傳人”。至于會(huì)不會(huì)發(fā)生病毒的人傳人，不能肯定也不能否認(rèn)，還需要進(jìn)一步研究和監(jiān)測(cè)。

三、出現(xiàn)了抗藥性病毒株

H7N9病毒已具有抗藥性，美國(guó)田納西州理查德·韋比博士的研究成果指出潛伏在患者體內(nèi)的約有35%的H7N9病毒能抵御抗病毒藥達(dá)菲和瑞樂(lè)沙，約有65%的病毒對(duì)這些藥物敏感。如果H7N9發(fā)展出人傳人的能力，其抗藥性便會(huì)構(gòu)成更大的問(wèn)題。復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、上海市公共衛(wèi)生臨床中心兼職教授袁正宏研究員率領(lǐng)的新發(fā)傳染病研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)H7N9病毒已出現(xiàn)基因突變和耐藥趨勢(shì)。2013年5月29日，該成果在線發(fā)表在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上。研究人員發(fā)現(xiàn)，兩例重癥病例在抗病毒治療過(guò)程中，其體內(nèi)H7N9毒株的神經(jīng)氨酸酶（NA）“292位氨基酸”從R（精氨酸）突變?yōu)镵（賴氨酸）。該實(shí)驗(yàn)室還發(fā)現(xiàn)了病人標(biāo)本中“292R毒株”逐漸被“292K毒株”取代的過(guò)程。該發(fā)現(xiàn)的重大意義在于，首次將“NA292位”氨基酸的“R/K突變”與臨床達(dá)菲療效不佳和不良預(yù)后聯(lián)系起來(lái)，表明耐藥的基因突變可以在臨床抗病毒治療過(guò)程中被誘導(dǎo)產(chǎn)生。

四、最新疫苗研究成果

H7N9疫苗人體試驗(yàn)初見(jiàn)成效。這一成果刊登在美國(guó)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》周刊網(wǎng)站上，進(jìn)行測(cè)試的是位于美國(guó)馬里蘭州羅克維爾的生物制藥企業(yè)諾瓦瓦克斯公司。疫苗的臨床測(cè)試是在澳大利亞進(jìn)行的，284名成年人作為志愿者注射了兩針疫苗，其中一部分人注射的是安慰劑，另外一些人注射的則是根據(jù)藥量多少及是否加了佐藥而配置的6種不同疫苗中的一種。佐藥是一種化合物，用來(lái)給免疫系統(tǒng)增加壓力。疫苗的核心成分是兩種蛋白質(zhì)，分別為H7和N9。疫苗產(chǎn)生了能夠抵御病毒入侵的抗體，在接種了含有高劑量佐藥的疫苗后，81%的志愿者產(chǎn)生了抵抗H蛋白質(zhì)的抗體，90%以上的志愿者產(chǎn)生了抵抗N蛋白質(zhì)的抗體。生產(chǎn)這種疫苗，無(wú)需利用雞蛋，只需要禽流感病毒的基因序列，制造所謂的“類似病毒的顆粒疫苗”，這項(xiàng)技術(shù)可在30天內(nèi)生產(chǎn)出疫苗。

2012年11月，德國(guó)科學(xué)家施蒂茨和同事在英國(guó)《自然-生物技術(shù)》雜志上發(fā)表了一種基于與DNA相關(guān)的分子的實(shí)驗(yàn)疫苗能夠保護(hù)動(dòng)物免受流感病毒侵襲的科研論文。新疫苗的成分只包括信使核糖核酸（mRNA）——這是一種單鏈分子，所攜帶的信息告訴細(xì)胞生產(chǎn)哪種蛋白。施蒂茨的團(tuán)隊(duì)給實(shí)驗(yàn)鼠、雪貂和豬注射了mRNA疫苗，發(fā)現(xiàn)其免疫反應(yīng)與傳統(tǒng)疫苗類似或更好。此外，新疫苗在非常年幼和年老的動(dòng)物中顯示出高效能，而目前的流感疫苗往往做不到這一點(diǎn)。大約在一種流感病毒株的遺傳密碼公布后的6～8周內(nèi)就可完成疫苗生產(chǎn)。而用受精雞蛋培育疫苗則需要6個(gè)月。另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是mRNA疫苗不需冷藏，這樣使得疫苗的使用和保存更加方便。

2013年10月26日，中國(guó)科學(xué)家宣布，已在全球率先研發(fā)成功人感染H7N9禽流感病毒疫苗株，并可供給廠家用于疫苗生產(chǎn)。此舉改寫了我國(guó)流感疫苗株需由國(guó)外提供的歷史。

禽流感病毒株時(shí)刻都在發(fā)生變異，正試圖超越種屬屏障而威脅人類和其他哺乳動(dòng)物，但是相信人類在與禽流感病毒的博弈中會(huì)最終取得勝利。

作者簡(jiǎn)介：張永雄，高級(jí)畜牧獸醫(yī)師，從事基層畜牧獸醫(yī)技術(shù)推廣工作，主要側(cè)重于動(dòng)物疫病的防治。聯(lián)系地址：江西省余干縣畜牧獸醫(yī)局 郵編：335100。