右美托咪定用于小兒臨床麻醉新進(jìn)展

梁 濤(綜述)，解雅英(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，呼和浩特 010030)

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是新一代高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有劑量依賴(lài)性的鎮(zhèn)靜和催眠作用，可減少麻醉藥物的用量。同時(shí)通過(guò)激動(dòng)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周的α2受體，具有鎮(zhèn)痛及交感阻滯，抑制應(yīng)激反應(yīng)的作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)DEX還具有抗炎作用。DEX不僅在小兒非創(chuàng)傷性操作時(shí)的鎮(zhèn)靜具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，而且對(duì)預(yù)防和治療術(shù)后蘇醒期激動(dòng)和煩躁的患兒有肯定的療效。

1 DEX的臨床藥理特性

DEX具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用且對(duì)呼吸的抑制作用輕微，在圍術(shù)期的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。與α2、α1腎上腺受體結(jié)合的比例為1600∶1，比可樂(lè)定高8倍[1]。

DEX作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)末梢，減少去甲腎上腺素的釋放，從而使血壓下降、心率減慢。其鎮(zhèn)靜作用的靶點(diǎn)主要位于中樞藍(lán)斑核[2]，藍(lán)斑核是腦內(nèi)受體最密集的區(qū)域，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)覺(jué)醒與睡眠。DEX產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用類(lèi)似于自然睡眠，且不抑制呼吸。DEX通過(guò)作用于脊髓突觸前膜和后膜上的受體，抑制腎上腺素的釋放，抑制疼痛信號(hào)向大腦傳遞而參與鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)。此外，DEX還有止涎、抗寒戰(zhàn)、利尿和減少術(shù)后譫妄和躁動(dòng)發(fā)生率的作用等。

DEX在肝臟通過(guò)葡萄糖醛酸和細(xì)胞色素P450酶代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出體外，尿液中未發(fā)現(xiàn)藥物原型。其分布半衰期為6 min，消除半衰期為2 h[3]。成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示呈線(xiàn)性，劑量范圍為0.2～0.7 μg/(kg·h)，清除率為0.495 L/(kg·h)，穩(wěn)態(tài)分布容積為1.33 L/kg。0.3～7.9歲小兒術(shù)后ICU使用DEX 0.2～0.7 μg/(kg·h)鎮(zhèn)靜，大樣本研究結(jié)果顯示清除率為(0.54±0.14) L/(kg·h)，穩(wěn)態(tài)分布容積為(1.53±0.37) L/kg，t1/2為(2.65±0.88) h[4]。1～23個(gè)月和2～11歲年齡組小兒DEX清除率相當(dāng)，而嬰幼兒穩(wěn)態(tài)分布容積大于年長(zhǎng)兒，t1/2也不依賴(lài)于年齡?？梢?jiàn)小兒相關(guān)藥動(dòng)學(xué)的參數(shù)與成年人基本一致。

2 DEX在小兒手術(shù)的臨床應(yīng)用

2.1DEX在小兒輔助檢查中的應(yīng)用 Mason等[5]發(fā)現(xiàn)肌肉注射DEX可以為小兒腦電圖檢查提供安全、有效的鎮(zhèn)靜,107例患兒在監(jiān)測(cè)睡眠腦電波的情況下肌肉注射DEX 1.0～4.5 μg/(kg·h)，大約15 min可以達(dá)到鎮(zhèn)靜狀態(tài)，55 min可以達(dá)到腦電圖檢查所需的要求。11例患兒發(fā)現(xiàn)了腦電圖的癲癇樣的活動(dòng)，只有1例患兒發(fā)生了β波。使用過(guò)程中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，沒(méi)有1例患兒需要使用其他血管活性藥。

Raman等[6]報(bào)道了1例9歲的患有杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的患兒使用DEX麻醉進(jìn)行胃鏡檢查的病例，因?yàn)榛純簩?duì)于雞蛋等食物過(guò)敏，不能使用丙泊酚等麻藥，故選擇DEX?；純翰荒苄凶?，骨骼肌、心肌、平滑肌都有不同程度的肌無(wú)力，射血分?jǐn)?shù)為63%，服用美托洛爾(12.5 mg，每日2次)以及賴(lài)諾普利(5 mg，每日1次)。術(shù)前用藥選擇咪達(dá)唑侖口服15 mg，入室后在以DEX 1 μg/(kg·h)的速度泵注10 min，氯胺酮1 mg/kg泵注，鼻導(dǎo)管吸氧，觀察患兒的呼氣末二氧化碳(PetCO2)、血氧飽和度、心率、血壓等生命體征，結(jié)果顯示，患兒心率從原來(lái)的90～100次/min下降到60～70次/min，其余指標(biāo)均沒(méi)有變化。之后給予維持劑量，DEX 0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注，外科醫(yī)師將十二指腸鏡從患兒口中進(jìn)入，分別在小腸、胃、食管內(nèi)取活檢，檢查持續(xù)了15 min，患兒沒(méi)有任何反應(yīng)，檢查結(jié)束后患兒在20 min內(nèi)蘇醒，與麻醉師對(duì)答如流并在2 h后出院回家。

2.2DEX在小兒手術(shù)中的應(yīng)用 Kunisawa等[7]按照DEX的使用說(shuō)明為1例1歲4個(gè)月的先天性心臟病患兒行介入手術(shù)麻醉時(shí)發(fā)現(xiàn)并不能達(dá)到外科醫(yī)師要求的麻醉深度，單獨(dú)使用DEX可以避免呼吸抑制，可以保證呼吸道通暢，在腦電雙頻指數(shù)的監(jiān)測(cè)下調(diào)整DEX的劑量1～15 μg/(kg·h)，血漿中DEX的最大濃度為6.1 μg平均濃度為4.1 μg/L。手術(shù)順利完成，接下來(lái)需要更加確切的研究大劑量使用DEX的不良反應(yīng)，但目前來(lái)看小兒先天性心臟病介入手術(shù)中大劑量使用DEX是安全有效的。

Chrysostomou等[8]也肯定了DEX在先天性心臟病患兒手術(shù)中使用的安全性，與對(duì)照組相比，使用DEX可以降低先天性心臟病患兒圍術(shù)期發(fā)生室上性心律失常和快速心律失常的概率。 Al-Zaben等[9]將58例年齡為1～12歲接受尿道下裂修復(fù)術(shù)的患兒分為DEX組(D組)和安慰劑組(P組)，D組在氣管插管后靜脈泵注DEX 1 μg/(kg·h)，隨后D組以0.7 μg/(kg·h)泵注至手術(shù)結(jié)束，P組泵注等量的生理鹽水。記錄術(shù)中的生命體征以及術(shù)后在恢復(fù)室2 h內(nèi)的心率、血壓、疼痛評(píng)分、行為評(píng)分以及嗎啡的使用量。試驗(yàn)結(jié)果表明：與P組相比，D組的患兒心率更慢，平均動(dòng)脈壓更低，對(duì)于芬太尼以及嗎啡的需求更少。在術(shù)后的第1天內(nèi)，D組患兒使用的對(duì)乙酰氨基酚片也比P組患兒少，說(shuō)明DEX的使用確實(shí)減少了鎮(zhèn)痛藥物的使用。

2.3DEX的其他作用 Schnabel等[11]將接受了外科手術(shù)的患兒分成DEX組(434例)和安慰劑組(440例)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，DEX組患兒術(shù)后疼痛的發(fā)生以及阿片類(lèi)藥物的使用都大大減少，但目前對(duì)于DEX用于小兒的研究極少，對(duì)于使用劑量的標(biāo)準(zhǔn)和不良反應(yīng)的預(yù)防均沒(méi)有相關(guān)研究。因此，使用DEX作為小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥還需進(jìn)一步探討。

Meng等[12]將120例使用七氟烷麻醉的扁桃體肥大患兒(5～14歲)分為3組：安慰劑組、低濃度DEX組[ 0.2 μg/(kg·h)]、高濃度DEX組[0.4 μg/(kg·h)]，比較3組患兒術(shù)中生命體征，術(shù)后在麻醉復(fù)蘇室的視覺(jué)模擬評(píng)分法得分和Ramasy鎮(zhèn)靜評(píng)分。結(jié)果顯示，DEX 1 μg /(kg·min)在誘導(dǎo)前10 min泵注，0.4 μg /(kg·h)術(shù)中泵注是較為理想的劑量。圍術(shù)期使用右美可以有效地預(yù)防扁桃體切除術(shù)后患兒的躁動(dòng)。 O′Mara等[13]在2009年報(bào)道了DEX成功用于24孕周出生9 d的1例早產(chǎn)兒機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜，在使用DEX前，該患兒接受的藥物治療包括持續(xù)輸注芬太尼10 μg/(kg·h)，每4 h靜注勞拉西泮0.6 mg/kg，按需給予咪唑安定。使用DEX之后，患兒得到了足夠的鎮(zhèn)靜，在機(jī)械通氣治療19 d后最終拔除了氣管導(dǎo)管。這是有報(bào)道以來(lái)，年齡最小、體質(zhì)量最小、使用DEX時(shí)間最長(zhǎng)的病例。

3 DEX在小兒手術(shù)應(yīng)用的安全性

3.1癲癇 Kubota等[14]首先報(bào)道了1例足月嬰兒在人工通氣中使用DEX鎮(zhèn)靜，腦電圖顯示癲癇發(fā)作，但患兒沒(méi)有癲癇發(fā)作的反常肢體運(yùn)動(dòng)。停止使用DEX的12 h后，在沒(méi)有使用任何鎮(zhèn)癲劑的情況下，患兒的癲癇癥狀消失了，且沒(méi)有留下明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。Kubota等[14]認(rèn)為DEX對(duì)整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用導(dǎo)致抗驚厥活性的藍(lán)斑減少，使用DEX可能引起了癲癇的發(fā)作。

3.2對(duì)血液系統(tǒng)的影響 Mizrak等[15]將60例扁桃體腺樣體切除的患兒分為DEX組(D組)以及安慰劑組(C組)，分別在麻醉誘導(dǎo)前10 min給予DEX 0.5 μg/(kg·h)和等量的生理鹽水，比較和記錄兩組術(shù)中出血量、術(shù)后躁動(dòng)情況、視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分及對(duì)于鎮(zhèn)痛劑的需求等。試驗(yàn)結(jié)果表明，與C組相比，術(shù)前使用DEX的D組患者的躁動(dòng)評(píng)分、視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分以及對(duì)鎮(zhèn)痛劑的需求均較低，血流動(dòng)力學(xué)以及凝血的變化情況沒(méi)有顯著差異。但D組出血較C組稍多。

3.3對(duì)血糖的影響 Bernard等[16]發(fā)現(xiàn)在為先天性心臟病患兒行介入封堵術(shù)時(shí)，使用DEX作為鎮(zhèn)靜藥物，錯(cuò)把1 μg/(kg·min)設(shè)置為微量泵的輸注速度。其正確的輸注速度應(yīng)為1 μg/(kg·h)，在輸注36 min后發(fā)現(xiàn)停止輸注，該患兒的外周血血糖濃度為1.44 mmol/L，其顯著的低血糖效應(yīng)可能是DEX的過(guò)量造成的。

3.4防止腎臟缺血/再灌注損傷 眾所周知，DEX有強(qiáng)大的抗炎作用，Hsing等[17]發(fā)現(xiàn)DEX可以防止腎臟的缺血/再灌注損傷。骨形成蛋白7是防止急性腎損傷發(fā)生的因子之一。DEX可以顯著減少人組蛋白脫乙酰化酶2、人組蛋白脫乙酰化酶5、腫瘤壞死因子α以及人單核細(xì)胞趨化蛋白1等介導(dǎo)腎損傷的因子，并且可以增加骨形成蛋白在體內(nèi)的表達(dá)。

3.5DEX的戒斷反應(yīng) Carney等[18]進(jìn)行了一個(gè)大樣本的調(diào)查，145例中位年齡為34個(gè)月的兒科重癥監(jiān)護(hù)病房患者，輸注DEX的平均速度為0.42 μg/(kg·h)，46%的患者的治療時(shí)間>20 h，主要的不良反應(yīng)為低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，并且在55例使用超過(guò)24 h的病例中，發(fā)現(xiàn)了1例患兒出現(xiàn)非常明顯的戒斷癥狀，主要癥狀為高血壓以及躁動(dòng)。Carney等[18]認(rèn)為，使用DEX不應(yīng)該超過(guò)24 h，對(duì)于重癥患兒的長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜仍需要前瞻的、對(duì)照的研究并且謹(jǐn)慎對(duì)待。

3.6對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 DEX對(duì)于成人的心血管效應(yīng)是顯而易見(jiàn)的，但是小兒使用DEX的效應(yīng)是否相同呢？Wong等[19]研究結(jié)果表明，DEX用于患兒可以使患兒心率下降，心指數(shù)下降。但是這些心血管效應(yīng)可以隨著停藥而自然消退。

4 結(jié) 語(yǔ)

DEX作用于小兒，起效快，呼吸抑制輕，并且具有鎮(zhèn)痛作用，可以長(zhǎng)時(shí)間輸注。在我國(guó)，DEX并沒(méi)有廣泛應(yīng)用于小兒麻醉，其安全范圍以及毒副作用也沒(méi)有系統(tǒng)研究，對(duì)于它是否影響小兒的身體發(fā)育仍不明確,對(duì)于小兒燒傷患者的具體用量也沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。有報(bào)道稱(chēng)，DEX可以影響成年人的長(zhǎng)期記憶[20]，但關(guān)于DEX對(duì)于小兒記憶功能影響的研究較少。相信隨著臨床研究更進(jìn)一步的深入，DEX將在小兒臨床麻醉中具有廣闊的應(yīng)用前景。

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