CD44在胃癌發(fā)生中的作用

李 淵(綜述)，林三仁，周麗雅(審校)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，其與幽門螺桿菌的感染密切相關(guān)。幽門螺桿菌形成的炎性因子、遺傳及環(huán)境因素的共同作用使胃黏膜發(fā)生癌變。目前針對(duì)胃癌的診治還存在以下問題：腫瘤的標(biāo)志物檢測(cè)很難發(fā)現(xiàn)早期胃癌，因此患者確診時(shí)多處于進(jìn)展期；一旦胃黏膜發(fā)生萎縮，根除幽門螺桿菌雖然可以減少胃癌發(fā)生概率，但不能完全預(yù)防胃癌的發(fā)生。針對(duì)胃癌診斷和治療中的這些棘手問題，CD44可能起到關(guān)鍵作用。

1 CD44的生理和病理作用

透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrices,ECM)的主要成分，而CD44是透明質(zhì)酸主要的細(xì)胞表面受體。CD44是一種跨膜糖蛋白，屬于黏附分子家族。早期研究發(fā)現(xiàn)，CD44介導(dǎo)外周淋巴細(xì)胞的返家效應(yīng)[1]。當(dāng)前研究顯示，CD44介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用，這種作用使“信號(hào)從細(xì)胞外向內(nèi)”傳導(dǎo)，CD44在ECM的運(yùn)動(dòng)、基質(zhì)的降解以及細(xì)胞的生存中起重要作用；在特定條件下，CD44能介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移[2]。

CD44包括了一組由單一基因編碼的糖蛋白家族[1]。其中，CD44H (hematopoetic，造血型)，也稱為CD44s(standard，標(biāo)準(zhǔn)型)，是CD44的主要形式，它是由ECM(外顯子1～5)，跨膜區(qū)域以及細(xì)胞質(zhì)區(qū)域組成；CD44v(variant，變異型)的ECM是由可變的剪切變體,即變異的外顯子v1～v10構(gòu)成。CD44s在全身廣泛分布，而CD44v主要分布在特定組織類型的上皮表面,二者功能也不相同[3]。

2 CD44與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

CD44與透明質(zhì)酸結(jié)合后能介導(dǎo)細(xì)胞-基質(zhì)的黏附、細(xì)胞遷移和淋巴細(xì)胞激活[2]。兩者結(jié)合的緊密程度對(duì)細(xì)胞在含有透明質(zhì)酸的基質(zhì)上的遷移至關(guān)重要。CD44s和CD44v與透明質(zhì)酸的親和力不同。因此,CD44不同的變異型能產(chǎn)生不同甚至相反的生物學(xué)功能。CD44能參與細(xì)胞骨架的錨定[4]。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CD44或CD44v與正常細(xì)胞的不同，其能通過CD44-透明質(zhì)酸的連接從原發(fā)部位浸潤(rùn)到ECM。腫瘤的浸潤(rùn)能力越強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞的CD44-透明質(zhì)酸結(jié)合越緊密[5]。這是腫瘤浸潤(rùn)的重要步驟。

腫瘤細(xì)胞能通過淋巴管擴(kuò)散。在淋巴轉(zhuǎn)移過程中，淋巴細(xì)胞和轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞需要從脈管中溢出，即接近并穿過脈管的內(nèi)皮細(xì)胞。這一過程部分是由淋巴細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的CD44分子與內(nèi)皮細(xì)胞的透明質(zhì)酸結(jié)合介導(dǎo)完成的[6]。

CD44參與部分腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。CD44v6能激活酪氨酸蛋白激酶的受體，它是一種轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞的受體[7]。CD44能減少死亡受體Fas介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，還能減少Fas的表達(dá)和Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞從死亡受體-配體(Fas-FasL途徑)介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用中發(fā)生免疫逃逸[8]。

3 CD44在不同胃組織中的表達(dá)

正常胃黏膜上皮缺乏炎性細(xì)胞，幽門螺桿菌感染后，胃黏膜上皮經(jīng)歷從淺表性胃炎至萎縮性胃炎和腸化的過程。不同的炎性細(xì)胞成分以及上皮細(xì)胞成分表達(dá)不同的CD44或CD44v。但是由于不同研究者采用的方法不同，而且有些研究并未區(qū)分幽門螺桿菌感染狀態(tài)，因此難以歸納總結(jié)。并且，許多研究使用針對(duì)CD44的廣譜抗體進(jìn)行研究，未能進(jìn)一步區(qū)分CD44和CD44v，因此造成總結(jié)時(shí)困難。在以下論述中，將盡可能區(qū)分CD44和不同的CD44v，而當(dāng)確實(shí)無法區(qū)分時(shí)，將其定義為CD44x。

3.1CD44在正常胃組織及幽門螺桿菌感染的胃黏膜中的表達(dá)情況 一些研究使用免疫學(xué)法或逆轉(zhuǎn)錄酶多聚酶鏈反應(yīng)(reverse transcript polymerase chain reaction，RT-PCR)來檢測(cè)CD44在正常胃黏膜中的表達(dá)[9-12]。正常胃黏膜上皮強(qiáng)烈表達(dá)CD44s，微弱表達(dá)或不表達(dá)不同的CD44v。一項(xiàng)研究使用巢式RT-PCR法，比較了感染和未感染幽門螺桿菌的胃黏膜中CD44變異型v2～v10的表達(dá)以及與炎性反應(yīng)的關(guān)系[12]，但該研究并未對(duì)71%的幽門螺桿菌感染陰性的慢性炎性患者進(jìn)一步描述，其中部分患者有可能以前感染過幽門螺桿菌；而且，該研究未使用免疫組織化學(xué)法來進(jìn)一步證實(shí)蛋白水平的表達(dá)，并未定位表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞的類型。盡管存在以上缺陷，該研究仍發(fā)現(xiàn)CD44v8～v10在幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎中的表達(dá)為40%，在正常組中表達(dá)率為15%～20%，在幽門螺桿菌陰性的慢性胃炎組中的表達(dá)率為18%～24%，CD44v2～v7無表達(dá)。該研究認(rèn)為，CDv8～v10在正常黏膜和幽門螺桿菌感染的黏膜中均有表達(dá)，炎癥的存在并不能顯著改變其表達(dá)率。Fan等[11]使用CD44s、CD44v6和CD44v9抗體研究幽門螺桿菌感染和非感染個(gè)體的胃上皮細(xì)胞和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的表達(dá)情況：正常胃上皮細(xì)胞和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞均表達(dá)CD44s和CD44v6；CD44v9在非感染個(gè)體的胃上皮細(xì)胞中無表達(dá)，但在感染的上皮細(xì)胞中表達(dá)(表1)；感染幽門螺桿菌后CD44在胃黏膜上皮細(xì)胞中的表達(dá)增加，而在上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞中則無此現(xiàn)象。Yasui等[13]使用CD44v9特異性抗體研究幽門螺桿菌感染的胃黏膜發(fā)現(xiàn)，在幽門螺桿菌感染的幽門腺體、胃腺瘤及胃腺癌基膜外側(cè)有CD44v9表達(dá)。

表1 CD44在正常胃黏膜上皮中的表達(dá)

*：幽門螺桿菌感染陽(yáng)性； -：未做

幽門螺桿菌感染還可以增加CD44v6的表達(dá)(幽門螺桿菌感染者為65%，非感染者為45%)[14]。在感染幽門螺桿菌的胃黏膜中，da Cunha等[10]報(bào)道在胃的腺頸部有非常弱的CD44v6表達(dá)，主要位于胃竇部的腺管中。

3.2CD44與胃癌 從正常胃黏膜、腸化生、臨近胃癌的未受累組織、鄰近胃癌的腸化組織、直至胃癌組織，CD44v6的表達(dá)逐漸增加，認(rèn)為CD44v6表達(dá)增加是從正常黏膜進(jìn)展到胃癌的重要事件[15]。da Cunha等[10]進(jìn)一步證實(shí)了CD44v6很少在正常胃黏膜中表達(dá)，但在胃增生性息肉、不完全和完全腸上皮化生中表達(dá)增加；在輕度和重度不典型增生和癌變組織中表達(dá)顯著增加。在癌前病變以及散發(fā)和遺傳性胃癌中出現(xiàn)CD44v6原位表達(dá)現(xiàn)象，提示CD44v6表達(dá)是胃黏膜惡性轉(zhuǎn)化早期潛在的標(biāo)志物。

研究顯示，腸型胃癌較彌漫性胃癌更易出現(xiàn)CD44x的過表達(dá)[16-18]。多數(shù)印戒細(xì)胞癌表達(dá)CD44v5,而腸型胃癌通常同時(shí)表達(dá)CD44v5和CD44v6。腸上皮化生是一種癌前病變，它與腸型胃癌相似，同時(shí)表達(dá)CD44v5和CD44v6。Heider等[19]研究顯示，依據(jù)腸型胃癌和彌漫性胃癌在CD44變異型上表達(dá)的差異，有可能從分子水平將兩者區(qū)分。腸化黏膜中CD44v6的表達(dá)使其更容易與正常黏膜區(qū)分。

4 CD44和胃癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系

Günthert等[20]將表達(dá)CD44s或CD44剪切變異型的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到未發(fā)生轉(zhuǎn)移的大鼠胰腺癌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)CD44v6表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴浸潤(rùn)、浸潤(rùn)深度和腫瘤分級(jí)有關(guān)。該研究為細(xì)胞黏附分子在轉(zhuǎn)移過程中起重要作用這一理論提供了第一個(gè)例證，該實(shí)驗(yàn)推動(dòng)了CD44v6在人類癌癥中的研究。在胃癌中，CD44v6表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)以及腫瘤病理分級(jí)相關(guān)(表2和表3)[16,18,21-27]。在一項(xiàng)關(guān)于黏膜下胃癌的研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)CD44v6是顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的唯一指標(biāo)[27]。在胃微乳頭狀腺癌中，CD44v6的表達(dá)與更高的腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及淋巴結(jié)、血管浸潤(rùn)有關(guān)。使用RT-PCR法檢測(cè)CD44v6mRNA是診斷外周血和骨髓微轉(zhuǎn)移的敏感和特異的方法，有可能作為一個(gè)顯示腫瘤負(fù)荷和治療效應(yīng)的指征[23]。另一項(xiàng)研究顯示，CD44v5在分化差的胃癌和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中表達(dá)增加[28]。

5 CD44+細(xì)胞與胃癌干細(xì)胞

腫瘤干細(xì)胞是一種具有自我更新和不定分化潛能、并驅(qū)使腫瘤形成的細(xì)胞，它們可啟動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)并保持腫瘤自我更新的能力。目前多數(shù)研究認(rèn)為，實(shí)體瘤如乳腺腫瘤、胰腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、前列腺癌以及頭頸部鱗癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)[29-33]與白血病相似，具有腫瘤干細(xì)胞(表4)。腫瘤對(duì)放療和化療的抵抗力以及腫瘤復(fù)發(fā)可能都是由腫瘤干細(xì)胞引起。2009年，Takaishi等[34]發(fā)現(xiàn)三種胃癌細(xì)胞系中均有一定體積的CD44+的細(xì)胞亞群，當(dāng)把這些細(xì)胞注射到嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodeficient，SCID)鼠的胃和皮膚中時(shí)，CD44+細(xì)胞顯示出致癌能力和干細(xì)胞潛能，而CD44-細(xì)胞則不具備該能力；注射CD44+細(xì)胞的SCID鼠在8～12周產(chǎn)生腫瘤；使用短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA，shRNA)敲除CD44后，鼠體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤的能力下降；CD44+胃癌細(xì)胞對(duì)放療和化療有顯著的抵抗能力。由于研究者使用的是CD44的廣譜抗體，所以無法認(rèn)定是何種變異型在胃癌的干細(xì)胞中起關(guān)鍵作用。

目前研究顯示，CD44v9最有可能成為胃癌干細(xì)胞的表面標(biāo)志物[13,35-36]。CD44v9的表達(dá)與增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)及增殖活力顯著相關(guān)，并與其共表達(dá)，顯示CD44v9在胃癌的產(chǎn)生和發(fā)展中的作用[13]。CD44v6雖然能增加p53表達(dá)，但它在除腫瘤細(xì)胞外的其他細(xì)胞也有表達(dá)，在結(jié)直腸癌中，CD44v6能夠增加p53基因突變,并增加腺瘤癌變概率[21]。腫瘤干細(xì)胞的其他特征還包括對(duì)放療、化療及活性氧應(yīng)激的不敏感。CD44v9能調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，使其對(duì)活性氧所導(dǎo)致的應(yīng)激不敏感[35]。Ishimoto等[36]的研究顯示，鼠的胃癌干細(xì)胞表達(dá)CD44v9。在食管鱗狀上皮與胃柱狀上皮交界處可能存在組織干細(xì)胞，其也為CD44v9陽(yáng)性，但增殖細(xì)胞核抗原陰性。因此,根據(jù)增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)與否，可以將組織干細(xì)胞和胃癌干細(xì)胞加以區(qū)分。

另外，幽門螺桿菌可顯著誘發(fā)腸化黏膜中干細(xì)胞的增生，促使CD44異常轉(zhuǎn)錄、p53突變以及DNA的高甲基化[37]。

表2 胃癌中 CD44和CD44變異型的表達(dá)

表3 CD44v6的表達(dá)及胃癌的臨床病例特征

表4 不同器官腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)志

6 CD44的基因多態(tài)性與胃癌的預(yù)后

Winder等[38]初步研究顯示，CD44等位基因的多態(tài)性在基因位點(diǎn)(CD44+4883G→A)(rs187116)出現(xiàn)1個(gè)以上的G(GG;AG)時(shí)，與局部胃腺癌患者的臨床預(yù)后相關(guān)，并顯著影響患者的復(fù)發(fā)時(shí)間和整體生存率；具有CD44T-A的腫瘤患者復(fù)發(fā)率最低，生存率最高，CD44基因多態(tài)性與胃癌的復(fù)發(fā)相關(guān)。

7 CD44在腫瘤治療中的作用

研究顯示，針對(duì)CD44和CD44v，尤其是針對(duì)CD44v9和v6的治療有可能產(chǎn)生治療胃癌的新方法。使用載體shRNA可以使CD44基因沉默[34]；使用針對(duì)CD44的小干擾RNA可以達(dá)到基因敲除的目的[39]。目前這些研究?jī)H在離體實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行，在人體胃癌治療中的意義尚不明了，但在其他系統(tǒng)腫瘤中的研究工作已經(jīng)有了進(jìn)展。Misra等[40]用納米材料包被了針對(duì)CD44v6的shRNA，使CD44v6～v9mRNA沉默，從而治療小鼠的小腸腺癌，其可以減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，且對(duì)正常細(xì)胞的損傷較小。

使用RT-PCR等方法甄別不同CD44剪切變異型的表達(dá)，可能會(huì)使治療變得更有針對(duì)性和個(gè)體化。

8 結(jié) 論

CD44和CD44v的表達(dá)與胃癌的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，它們?cè)谖赴┑脑\斷、治療和預(yù)后中有可能起到重要作用。將來CD44和CD44v可能研究方向如下：①在幽門螺桿菌感染后，特別是幽門螺桿菌相關(guān)的上消化道疾病中，對(duì)CD44和CD44v的分布特點(diǎn)和作用的深入研究；②獲得可靠的胃癌特別是早期胃癌的檢測(cè)方法以及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)；③ 精確識(shí)別胃癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物，針對(duì)胃癌干細(xì)胞進(jìn)行靶向治療。隨著這些研究的開展，將有希望引起胃癌及其他腫瘤治療的重大改變。

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